شماره 382: بنزودیازپین ها

Benzodiazepines بنزودیازپین ها: چه شما علاقمند به طب اعتیاد باشید یعنی چه تو حوزه اعتیاد فعالیت کنید یا رزیدنت روانشناسی باشید و چه پزشکی که غیر روانپزشک در حوزه مشکلات رفتاری فعال هست، مسئله بنزو دیازپین‌ها برای شما خیلی اهمیت داره. در واقع یک دوره‌ای از تاریخ تقریبا سال‌های ۱۹۷۵ تا ۱۹۸۰ ، اینا پرفروش‌ترین داروهای بشری بودند. حتی میگن یه دوره‌ای والیوم رکورد می‌شکنه و در حد میلیارد دوز فروش میره. به همین دلیل من فکر می‌کنم که باید یک ساعت رو به این موضوع اختصاص بدیم و یک مرور اجمالی داشته باشیم به اثربخشی و کاربرد بنزودیازپین‌ها و از طرف دیگه نگاهی داشته باشیم به مسئله سوءمصرف اون‌ها. چون این ترکیبات این پتانسیل رو دارند که یه عده اونها رو سوءمصرف کنند. شما در کلینیک‌های ترک اعتیاد هم خیلی‌ها رو دیدید حتی آمارهایی هست که میگه بین ۴۰ تا ۵۰ درصد افرادی که تحت درمان متادون هستند، بنزودیازپین مصرف می‌کنند. یعنی به صورت خودسر کلونازپام، دیازپام و این‌ها رو استفاده می‌کنند. وقتی صحبت از بنزودیازپین میشه، مسئله‌ای که به صورت اتوماتیک می‌درخشه گابا GABAست.گابا آمینو بوتریک اسید. به نظر میاد که این دو ترکیب با هم سرشته شدند و نمی‌تونی این‌ها رو از هم تفکیک کنی. گابا از گلوتامیک اسید (glutamic acid) ساخته می‌شه. گلوتامیک اسید یک اسید آمینه است درCNS، و اسید آمینه نسبتاً شایعی هست که تحت فرایندی تبدیل به گاما آمینو بوتریک اسید میشه. گابا یک نوروترانسمیتر مهاری است. یک inhibitory neurotransmitters هستش. تقریباً تو بیشتر نواحی CNS وجود داره. یعنی اثری که گابا در مغز به جا می‌ذاره در جهت مهار است در مقابل گلوتامات و برخی ترکیبات که در جهت تحریک مغز هست یعنی برایند اثرش اینه که مغز آرومتر و خواب آلود میشه و کند میشه. میزان گابا ۲۰۰ تا ۱۰۰۰ برابر نوروترانسمیتری مثل اسیدتریکولین یا سروتونینه. یعنی شما می‌بینید با وجود اینکه این دوتا نوروترانسمیتر خیلی مشهورند و بیشتر مباحث افسردگی و اضطراب اختلالات کنترل و تکانه و مسئله خودکشی با سراتونین ارتباط داره یا شما درباره خاطره و حافظه با اسیدتریکولین صحبت می‌کنید، لذت گابا توی مغز ۲۰۰ هزار برابر این دو تا نوروترانسمیتر هست پس می‌بینید که یک نوروترانسمیتر بسیار فراگیر با ماهیت مهاری که اسید گلوتامیک ساخته می‌شه. در مغز ما دو تا receptor اصلی داره. GABA a و GABA b. اخیرا یک نوع رسپتور نوع سوم یعنی GABA p هم اضافه شده ولی ما به اون خیلی نمی‌پردازیم چون اثراتش خیلی مشخص نیست و خیلی در علم دارودرمانی ندرخشیده. گابای ای GABA a: یک گیرنده‌ی pentamericئه. پنتامر یعنی پنج جز داره یعنی وقتی ساختار مولکولی این گیرنده رو شما نگاه می‌کنید از ۵ جز مختلف تشکیل شده که به صورت یک حلقه کنار هم چیده شدن. میگن وقتی گابای ای تحریک می‌شه توسط گابا بوتریک آمینو اسید ورود یون کلراید chloride به نورون افزایش پیدا می‌کنه. گیرنده گابای a چه نوع گیرنده‌ایه؟ این‌ها chloride ion channel هستند. یعنی کانال های یون کلر هستند. و وقتی گابا روی این‌ها تحریک می‌کنه گیرنده باز میشه و باعث میشه که یون بیشتر کلر وارد نورون بشه. می‌دونید که یون کلر منفیه در نتیجه وقتی که شما با ورود یا influx یون منفی مواجه می‌شید، نورون ما hyperpolarization میشه. یعنی بار غشایی یا بار منفیش افزایش پیدا می‌کنه. منفی‌تر می‌شه و وقتی منفی‌تر شد یعنی امکان تحریکش و امکان دپولاریزیشنش، امکان شلیکش کاهش پیدا می‌کنه، به همین دلیل هست که گابا یک نوروترانسمیتر مهاری حساب میشه. کلا مغز و فایرینگ و شلیک نورون ها رو در مغز کاهش میده. و مکانیزمش از طریق hyperpolarization هستش‌. افزایش پولارزیشن غشا به واسطه‌ی افزایش ورود یون کلروه، هست. این همون ساختار پنتامریک معروفیست که خدمتتون گفتم. پنتا یعنی پنج پس نگاه کنید ، یک، دو، سه، چهار، پنج. پنج تیکه وجود داره و وسط این کانال یون کلر هست که در واقع عبور می‌کنه. یکی از این پنتامرها، گیرنده برای گابا داره. یعنی خود گابا بوتریک آمینو اسید روش سوار میشه. یکی دیگه از پنتامرها که کنارش هست، ریسپتور یا جایگاهیست که barbiturates ها اثر می‌کنن. پس همین الان یادداشت کنید که گابا و barbiturates ها یه جا اثر نمیکنن. یعنی گابا یه جای گیرنده اثر می‌کنه و فنوباربیتال یه جای دیگه اثر می‌کنه. یه جای دیگه هم وجود داره که خیلی کاربرد بالینی نداره اما توی درس های فارماکولوژی مکرر به اون اشاره می‌کنن. و بهش میگن گیرنده picrotoxin. حالا picrotoxin چیه؟ picrotoxin یه سمه. و در واقع عکس barbiturates ها و گابا عمل می‌کنه. یعنی وقتی پیکروتوکسین میاد به این جایگاه وصل میشه، یون کلر کمتر وارد نورون میشه و یعنی اون حفره بسته میشه و در نتیجه کمتر hyperpolarization میشه و امکان تحریک‌پذیری میره بالا و ممکنه شما تشنج ببینی. چون تشنج از افزایش فعالین نورون ها هستش. ولی وقتی نورون ها هیپرپولاریزه هستن، امکان شلیک شدنشون میاد پایین پس امکان اینکه همه‌شون با هم شلیک کنن و شما تشنج کنید یا دچار حمله صرع بشید به شدت کاهش پیدا می‌کنه. ولی پیکروتوکسین شما رو مستعد حمله صرع می‌کنه. خب یه گیرنده دیگه داره که برای استروئیدهاست. و جایگاه پنجم جاییست که بنزودیازپین‌ها اثر می‌کنه. پس همین الانم متوجه شدید باربیتویت ها و بنزودیازپین‌ها درسته که یه کارو انجام میدن و باعث افزایش هیپرپولاریزیشن می‌شن اما از دو جایگاه مختلف این کارو می‌کنن برای همین مستقیما گیرنده هاشون با همدیگه رقابت ندارن. این باز یه شماتیک دیگه‌ست از همون، برای اینکه باز از یه زاویه دیگه نگاه کنید. ببینید وقتی که گابا وصل میشه به این گیرنده، میشه اینجوری فرض کرد که اون موقعیت فضایی مولکول‌ها عوض میشه و اجازه میده که یون های منفی کلر وارد نورون بشن و باز جایگاه‌ها رو می‌بینید، جایگاه بنزودیازپین‌ها، که حالا این اومده موقعیت توپوگرافیک‌شون رو نشون داده که مثلا طرفین این گیرنده قرار دارن و جایگاه باربیتوات ها که بیشتر درون حفره قرار داره. گیرنده های بنزودیازپینی محل اثر کردن هم بنزودیازپین‌ها و هم Non benzodiazepines sedative ها هست. ما به این مبحث اشاره خواهیم کرده که زولپیدن، بالپلون و اینا هم اونجا اثر می‌کنن. و جایگاه دیگه‌ای هم هست که محل اثر کردن آنسدیتک ها یا داروهای بیهوشی‌ست. داروهایی مثل پروموفول، هالوتان و همچنین الکل و اتانول اینجا اثر می‌کنن. پس یه اسنپ شات از این توی ذهنتون بگیرید، یک پنتامر هست که یون کلر رو تنظیم می‌کنه، یون کلر بار اصلی غشا رو تنظیم می‌کنه و باعث میشه که وقتی گیرنده باز می‌شه، نورون فعالیتش کم بشه و چند داروی مختلف بر روی این گیرنده اثر دارن. الان یه ذره توی فارماکولوژی پایه هستیم اما کم کم جلو میریم و مباحث بالینی رو هم اشاره خواهیم کرد. اگه یادتون باشه گفتیم گابا از گلوتامت سنتز می‌شه‌. پس شما می‌بینید که در آکسون، گابا تولید میشه و وارد وزی کول‌ها می‌شه و هنگامی که این‌ها آزاد می‌شن، می‌رن و بر روی گیرنده‌های گابای a، که باز نمایی دیگه‌اش رو اینجا داریم، اثر می‌کنن. نکاتی اینجا هست، مثلا شما در نظر بگیرید، گابا که آزاد میشه توسط مولکولی به نام گابا ترنسفراز، بازجذب میشه و دوباره برمی‌گرده توی آکسون، اینا مثل همون پمپ های مونوآمین هستند، پس گابا مثل مونوآمین ها توسط پمپ هایی که روی غشا هستند، در واقع بازجذب میشه. یعنی گابایی که توی فضای سیناپسی آزاد شده، تند تند دوباره جذب و وارد اون پایانه عصبی میشه. دارویی به نام تیاگابین داریم، تیاگابین که یک داروی ضد تشنجه و محل اثر اون جلوگیری از reuptake گاباست‌. جلوگیری می‌کنه از اینکه گابا که در چنین فضای سیناپسی هست بازجذب بشه. معنیش اینه که گابای بیشتری موجود هست. گابای بیشتر امکان اثر روی گیرنده گابا a رو افزایش میده در نتیجه، ضد تشنج عمل می‌کنه. دارویی ديگه‌ای به ویگاباترین که دارویی هست که جلوی دیگریت شدن یا متابولیزه شدن گابا رو میگیره و باعث میشه گابا توی اون فضا بیشتر باشه که در دسترس باشه و بتونه آزاد باشه‌. قبل از اشاره به گیرنده های بنزودیازپینی یادتونه که گفتیم یک نوع گیرنده های گابای b هم داریم. گابای bها معمولا در دوجا قرار دارند برخلاف گیرنده های گابای a. بیشتر بعد از فضای سیناپسی‌ست. اگر شما دقت کنید این فضای سیناپسیه، این آکسونه و این میتونه خود دندریت باشه. گیرنده های گابای a بیشتر پست سیناپتیک هستن. اما گیرنده های گابای b هم پست سیناپتیک هستن و پرسیناپتیک هستن و گیرنده های گابای b از نظر ماهیتی با گیرنده های گابای a فرق می‌کنن. این‌ها گیرنده های وابسته به پروتئین g هستند و داروهایی که روی این گیرنده ها اثر میکنند، داروهایی مثل موسیمول و باکلوون هست. و این گیرنده ها به نطر میاد در خودتنظیمی سیستم گابا اثر میذارن. وقتی اینا اکتیو می‌شن باعث می‌شن فعالیت نورون گاباالژیک افزایش پیدا کنه و در نتیجه یک مقداری باعث حالت اینهی‌بیشن در سیستم مغزی می‌شن. برگردیم به همون گابای a. پس اصل کار ما تو مبحث بنزودیازپین‌ها گیرنده‌ی گابای a هست. گیرنده‌ی پنتامریک و که پست سیناپتیکه و از پنج جز تشکیل شده و روی فضاهای دنتریتی به وفور وجود داره. یادتون هست که گفتم یه جای این گیرنده بنزودیازپین‌ها اثر می‌کنن. اونجا عملا جایگاه بنزودیازپینی‌ست، که بهش میگن گیرنده‌ی بنزودیازپینی. پس گیرنده بنزودیازپینی در اصل بخشی از گیرنده‌ی گابا رو تشکیل میده. اون پنتانر، یک پنجمش، جایگاه اثر بنزودیازپین‌هاست که ما اونها رو گیرنده‌های بنزودیازپینی میگیم ولی در اصل اونها بخشی از اون گابا رو تشکیل میدن. یه نوع گیرنده بنزودیازپینی شناسایی شده و اهمیت دارند که این ها رو با علامت یونانی امگا نشون میدن. امگا یک، امگا دو و امگا سه. اینحا یه مقدار اهمیت بالینی داره‌. چرا، چون بعضی از داروهای بنزودیازپینی روی هردوی این‌ها یا هرسه این‌ها اثر می‌کنه و بعضی داروهای sedative از دسته‌ی hypnotic های غیر بنزودیازپینی فقط روی گیرنده یک اثر می‌کنه. پس اینجا اگر دوستان به مبحث بالینی علاقه‌مند هستند و خیلی به مبحث سایکوفارمولوژی پایه هم علاقه ندارند، باید این یه قسمت رو با هم توجه کنیم. بنزودیازپین یک یا امگا یک، سه تا ویژگی اصلی داره. باعث sedation میشه، یعنی آرامش، باعث هیپنوز میشه یعنی خواب و حالت ضد اضطراب داره. پس خواب، آرامش و ضد اضطراب. ممکنه بعضی از دوستان بگن خب اینا همش در یه جهته، وقتی اضطرابت کم میشه خب خوابت می‌بره یا وقتی داری میخوابی خب خود به خود آروم شدی آره ولی این یکی از اون کشف های قشنگی‌ست که کمپانی های تولیدکننده بنزودیازپین‌ها به اون می‌نازند و میگن در مغز ما ما چند نوع ویژگی داریم که به ظاهر روی همoverlap دارن ولی این چند ویژگی از هم جدا هستند. آرامش یعنی اینکه شما حالت بی‌قراری داری و بی‌قراری و حالت برانگیختگیت کم میشه. Anti-anxiety یعنی دلشوره داری. هول کردی، از یه چیزی خیلی نگرانی، بعدش خیلی نگران نیستی ولی لزوماً ممکنه sedative نشده باشی. یعنی حالتی که لخت شده باشی فقط اضطرابت کم شده و خواب هم شما می‌دونید که شما ممکنه اضطرابت کم بشه حتی آروم باشی ولی بگن خوابت میاد میگی نه فقط ریلکس شدم پس به نظر میاد که این چند تا ویژگی از همدیگه قابل تمایز هستند و مسیرهای مختلفی از مغز روی اون‌ها اثر داره‌. امگا ۲: ببینید اینا کعاملاً از همدیگه جدا نیستند، ضد اضطراب و sedation هم هست، یعنی anxiolysis و آرامش توی اون بود، تو اینم هست. اما دو ویژگی دیگه بنز و دیازپین‌ها توسط گیرنده‌های امگا ۲ تامین میشه؛ ریلکس شدن و شل شدن عضلات و در عین حال ویژگی ضد تشنجشون‌. یعنی اگر شما بنزودیازپین به افراد بدید میگن درسته که آروم شدیم و اضطرابمون کم شد و خوابمون هم گرفت ولی این عضلاتمون هم شل شده. مثلاً اونایی که فرض کنید دیسک دارند، اسپاسم عضلات پارابرترال کردن وقتی که شما بهشون بنزودیازپین میدی این عضلات آزاد میشن یا یک جایی یه التهاب است یا ضربه خورده و اون عضله منقبض و گرفته شده و وقتی شما بنزودیازپین میدی عضله باز میشه این لزوماً به معنی آروم شدن افراد نیست یه ویژگی دیگه است و از اون طرف حالت ضد تشنجشون شما می‌دونید که بنز و دیازپین‌ها داروهای بسیار خوبی در زمینه تشنج هستند و در حالت‌های استاتوس به کار میرن. پس اون‌ها به ویژه توسط گیرنده‌های امگا ۲ تامین می‌شوند. گیرنده امگا۳: این گیرنده نه تنها در سی‌ان‌اس وجود داره بلکه در محیط هم وجود داره یعنی در بیرون سیستم عصبی مرکزی، به همین بهش گیرنده‌ی PBR هم گفته میشه. پریفرال بنزودیازپین ریسپتور‌ یا گیرنده های محیطی بنزودیازپین‌ها. که بعضیاش محیطی هستند و بعضیاش درون cns هستند. فکر نکنید که همشون هستند بلکه این‌ها چون در محیط هم وجود داشتن بهشون پریفرال peripheral گفتن. و نکته دیگه این هست که این‌ها گاهی علاوه بر اینکه بر روی نورون‌ها قرار دارند، سلول‌های عصبی قرار دارند، روی سلول های glial هم قرار دارند. سلول‌هایی که کنار بافت نورون‌ها قرار گرفتن و محافظت و تغذیه اون‌ها رو بر عهده دارند از این‌ها فقط بر روی نورون‌ها نیستند و نکته دیگه اینه که نه تنها روی سلول‌ها و غشای سلولی هستند بلکه روی غشای میتوکندری mitochondrial هم قرار دارند. یعنی وارد سلول می‌شه و روی میتوکندری‌ها هم ما گیرنده امگا ۳ یا پریفرال بنزودیازپین ریسپتورها رو داریم. اینم بهتون بگم که پریفرال بنزودیازپین ریسپتورها یا امگا ۳ یک مبحث بحث انگیز جدید هستش و میگن تحریک این‌ها باعث افزایش عمر سلول و جلوگیری از انهدام سلول‌ها میشه یعنی به نوعی در محافظت سلولی نقش دارند. اما این گیرنده‌ها در کجا نقش دارند؟ گیرنده بنز و دیازپین ۱ فراگیره و تقریباً توی تمام مغز وجود داره ولی گیرنده شماره ۲ بیشتر در cortex، Hippocampus، ناحیه striatum، نخاع و بر روی سلول های pyramidal هست. سلول‌هایی که نقش موتور را بازی می‌کنند. و شما میتونی حدس بزنی که وجودش بر روی cortex و spinalcord یا نخاع و سلول های پیرامیدال، سلول های اصلی حرکتی در مغز، باعث میشه که این‌ها با مسئله انقباض و اسپاسم عضلات و همینطور تشنج مرتبط باشن و بتونن این پدیده ها رو خنثی کنن. اما دقت کنید که این روی Hippocampus هم هست. وقتی روی هیپوکامپه و هیپوکامپ مسئول چه چیزیه در مغز ما؟ یادگیری و حافظه. پس اینا درسته که روی اسپاسم عضلات و تشنج اثر دارن، اما روی حافظه هم اثر دارن‌. و متاسفانه اون اثری که شما از بنزودیازپین‌ها می‌بینید، یعنی میگید فراموشی گرفته، همه چیز یادش نیست، پنج شیش تا دیازپام خوردم اصلا دقیقا یادم نیست دیشب چیکار کردم یا حالا هرچی به خودم فشار میارم کیفمو کجا گذاشتم یادم نمیاد، این به دلیل تحریک گیرنده های امگا ۲ هست. من چرا دارم اینقدر روی تمایز این دوتا تاکید می‌کنم؟ چون گیرنده های امگا ۲ از یک جدا هستن و میشه بعضی از داروها باشن که فقط رو امگا ۱ اثر کنن. زولپیدن از اوناست، برای همینه که زولپیدن به شما خواب میده، ضد اضطراب هست، آرومت می‌کنه ولی خیلی ضد تشنج نیست، مانع تشنجت خیلی نمیشه، و از اون طرفم شل کننده عضلات نیست. ولی یه خوبی داره و اونم اینه که حافظه تو خیلی خراب نمی‌کنه. برعکس اگه یه دارویی باشه که امگا ۲ رو خیلی تحریک کنه،میگی که اصلا، طرف شل شل میشه و جلوی تشنج رو میگیره ولی حافظه‌اش اشکال پیدا می‌کنه. پریفرال بنزودیازپین ریسپتورها یا PBR: بنزودیازپین‌های محیطی نقش عمده ای در محافظت از نورون ها دارن در مقابل oxidative stress. پس گیرنده های PBR یا امگا۳، باعث می‌شن که نورون های شما کم تر مستهلک بشن و آسیب ببین. برای همین بعضی میگن در بیماری هایی مثل پارکینسون، یا آلزایمر یا اسکیزوفرنی به خصوص. اسکیزوفرنی علامت منفی که شما با گشادی بطن ها و آب شدن کورتکس مواجه هستید، گیرنده های امگا۳ می‌تونن کمک کننده باشن و از مغز محافظت کنن. پس این نکته رو بدونید که چون خیلی تو مقالات بهش اشاره میشه. نکته بعدی: این نکته تو تکستای فارماکولوژی هم خیلی بهش اشاره شده: ماده ای به نام DBI که میشه diazepam binding inhibitor. دیازپام بایندینگ اینهیبیتور.که در واقع ماده ای هست که ما تو مغزمون داریم، به صورت طبیعی در مغز هست و حتی زن هاییم وجود داره که اون رو کد می‌کنه و این یک inverse agonist گیرنده هاست، یعنی عکس دیازپام کار می‌کنه. آگونیست معکوس. پس بدونید ما یه مولکول داریم به نام DBI که یک آگونیست معکوس گیرنده های بنزودیازپینی یا گاباست. و کاری که می‌کنن این که عکس دیازپام عمل می‌کنن. یعنی دیازپام که ضد اضطراب و آرامش و خواب میشد، وقتی DBI در مغز ما میره بالا باعث حالت های برانگیختگی، دلشوره و بی خوابی میشه. و بعضی میگن اونایی که اضطراب بیشتر دارن، خوابشون نمی‌بره و مستعد حالت های بی قراری هستند، شاید اشکال در این پروتئین دارن و DBI بالا دارن و نکته دیگه اینه که وقتی مدت طولانی بنزودیازپین مصرف کنی، این ژن فعال میشه و DBI مغز شما رو بیشتر تولید می‌کنه‌ یعنی ماده درونی که ضد دیازپامه و وقتی شما ماده بیرونیتو قطع میکنی و دیگه دیازپام نمیخوری، اون همه DBI که تو مغزت مونده شما رو بی قرار می‌کنه‌. برای همینم هست که افرادی که دیازپام رو میذارن کنار دچار علامت محرومیت می‌شن. میگن DBI is implicated in benzodiazepines withdrawal. و حالت هایی مثل chronic anxiety و صرع میتونه ناشی از DBI بالا باشه. این نکته شاید خیلی بالینی نباشه و اونایی که روی داروها مانور میدن و می‌گن ممکنه راه هایی وجود داشته باشه که بتونیم داروهایی رو ابداع بکنیم به اینا خیلی اشاره می‌کنن. یه زمانی شاید بشه ترکیباتی رو درست کرد که DBI رو از بدن خارج بکنه. یا بشه شناسایی کرد که بعضیا ژنشون جوریه که DBI بیشتری تولید می‌کنن. و این DBI بیشتر ممکنه باعث بشه که شما همین حالتای دلشوره و اضطراب داشته باشید. برگردیم به همون گیرنده های امگا یک و امگا دو که گفتیم توی پنج حالت مختلف اثر می‌کردن. پنج حالت آرامش، sedation، خواب یا هیپنوز، ضد اضطراب یا anxiolysis، ضد تشنج anti consolidate و muscle relaxation یا شل کردن عضلات‌. پنج اتفاق روی این گیرنده ها ممکنه بیفته: یک: بعضی داروها هستن که full agonist غیر انتخابی هستن. Non selective full agonist. آگونیست یعنی وقتی روی اون گیرنده میره اثر مثبت داره و اونو تحریک می‌کنه. یه نکته بگم که توی comprehensive، خیلی بد رسم شده واسه همین شکلشو نذاشتم، نکته اینه که وقتی دیازپام روی گیرنده گابا اثر میکنه، مستقیما گیرنده تحریک نمیشه، وقتی گیرنده ی بنزودیازپینی که یک بخشی از گیرنده گابا هست، تحریک میشه،گیرنده گابا یا سایت گابا پذیرتر میشه برای خود گابا بوتریک آمینو اسید. ببینید وقتی گیرنده بنزودیازپینی فعال میشه، آگونیسم داره، مستقیما یون کلر تغییری نمی‌کنه و کاری که می‌کنه اینه که وقتی این گیرنده روش آگونیسم هست، گیرنده گابا یعنی یکی از پنتامرهای مجاور پذیراتر میشه برای خود گابا و وقتی که گابایی که توی محیط هست میره روی گیرنده می‌شینه بیشتر اثر می‌کنه و کلر بیشتر رد میشه. این یه نکته تستیه. گیرنده بنزودیازپینی از راه تغییر در میزان افینیتی یا میزان اشتیاق سایت گابا برای برای گابا هست که اثر خودش رو اعمال می‌کنه و مستقیما بر روی یون کلر اثری نداره. خب پس وقتی این گیرنده تحریک می‌شه چند اتفاق میفته‌. Full agonism فول آگونیسم یعنی اثر مثبته و گابا پذیراتر میشه و راحت تر سوراخ باز میشه برای عبور کلر. اشاره کردیم non selective، یعنی هم امگای یک و هم دو. پس بعضی دارو ها اینو میگن که non selective full agonist، مثل چی؟ مثل دیازپام یا لورازپام یا کلروزاپام. بعضیا میگن selective full agonist هستن، یعنی اثرشون روی سایت بنزودیازپینی اگونیسته و تحریکیه وسیستم گابا رو برای پذیرش گابا مستعدتر می‌کنن ولی فقط برای گیرنده های امگا یک. به اینا میگن selective full agonist که زولپیدم از ایناست. بعضیا partial agonist هستن. شما با مبحث پارشال آگونیست یا آگونیست های نسبی قبلا آشنا شدین، یکیشم بوپره نورفینه که اگه یادتون باشه گفتیم بوپره نورفین آگونیست نسبیه گیرنده های مو هست. یعنی اگه گیرنده خیلی تحریک شده، یه پارشال آگونیست بدی تحریکش میاد پایین. اگه گیرنده خیلی کم تحریک شده، یه پارشال آگونیست بدی تحریک میره بالا. پس پارشال آگونیست این ویژگی رو دارن که حد وسط رو تنظیم می‌کنن. اگه یه نفر خیلی خواب آلوده، خیلی sedateئه، وقتی یه پارشال آگونیست بهش میدی از میزان sedation کاسته میشه و برعکس اگه شما خیلی اضطراب و دلشوره و بی‌خوابی داری، وقتی بهت پارشال آگونیست میدن، میاره بالا و برای همینه که خیلیم بخوای استفاده اش کنی خیلی لخت و سست نمیشی، مثل بوپره نورفین برای سیستم افیونی. همونجور که ما بوپره نورفین برای سیستم افیونی داریم، بعضی داروها هستن که برای سیستم بنزودیازپینی این کارو میکنن، زوپیکلون از اینهاست‌. و اینا تا حادی حالت پارشیال هم دارن. بعدی inverse agonist ها: این هم نکته امتحانیه و هم برای مطالعات پایه خوبه: ما هم inverse agonist دارم هم antagonist. این دوتا توی سیستم بنزودیازپینی با هم فرق دارن. اینورس چیا هست؟ اینورس آگونیست یعنی اگه به اون گیرنده بنزو وصل شد، میاد کاری می‌کنه که پذیرش گابا در اون پنتامر مجاور کمتر بشه. یعنی در واقع ورود یون کلر به داخل سلول کاهش پیدا کنه. پس اینورس آگونیست ها، یعنی کاری که این بالا اتفاق میفته، عکسش رو انجام میدن. شاید بگید که چرا به این نمیگن آنتاگونیست، به این یکیا میگن، دلیلش اینه که بنزودیازپین مستقیما روی یون کلر اثر نداره به واسطه‌ی پنتامر مجاور یعنی اون گیرنده گابا هست که اثر می‌کنه و مستقیما باعث تحریک یا عدم تحریک سلول نمی‌شه. برای همین یه حالت دیگه ای می‌تونن تعریف بکنن به اسم اینورس آگونیست. اینورس آگونیست ها مثل DBI هستن. یعنی وقتی می‌شن کاری می‌کنن که گیرنده اثر کنه به اون مجاور و مانع پذیرش گابا بشه و در نتیجه ورود یون کلر رو کمتر میکنن. و بالاخره پنجمین حالت اینکه آنتاگونیست هستن. یعنی باعث میشه که هرکدوم از این‌ها روی گیرنده هست، از گیرنده جدا بشه و خودش بره روی گیرنده بنزودیازپین بشینه، و کاری که آنتاگونیست می‌کنه اینه،مثال آنتاگونیست فلومازنیله، فولومازنیل، یک مثال واضح از آنتاگونیست گیرنده های بنزودیازپینیه. No changes on receptor l. وقتی میشه فقط اونجا رو اشغال میکنه، یعنی هیچ اثری رو گیرنده نداره، خودش مصرف نمیکنه، حروم میکنه، خودش که مصرف نمی‌کنه هیچ، حرومش می‌کنه و نمی‌ذاره کس دیگه ایم استفاده کنه. این ویژگی آنتاگونیست های گیرنده های بنزودیازپینیه. پس اون رو با اینورس آگونیست ها اشتباه نکنید. پس اگر سوالی به شما بدهند که کدام یک از گزاره‌های زیر درست است و توش بنویسند آنتاگونیست‌های گیرنده‌های بنز و دیازپینی مانع ورود کلر شده و باعث خنثی کردن اثرات بنزودیازپین می‌شوند شما می‌گید که نه مانع ورود نمیشه و تغییری ایجاد نمی‌کنه فقط مانع اثر بنزودیازپین‌ها میشه یعنی نمی‌ذاره بنزودیازپین‌ها کارشون رو انجام بدن وگرنه به خودی خود اثری نداره و اونی که به خودی خود اثر داره و عکس بنزودیازپین‌ها اثر می‌کنه اینورس آگونیست‌ها هستند. اینا در طب بنزودیازپین یه مقدار اهمیت داره چون شما ممکنه بخونید که مثلاً فلومازنیل بیاد به یه آدم عادی داده بشه هیچ اثری روش نداره یعنی من و شما که بنز و دیازپین مصرف نکردیم فلومازنیل بگیریم هیچ اثری رومون نداره. ولی اگه یه اینورس آگونیست بگیریم تشنج می‌کنیم و دلشوره می‌گیریم و اضطراب می‌گیریم پس حواسمون به این تفاوت باشه. اینجا ما سه دسته دارویی رو به شما نشون دادیم. و اون چند پدیده‌ای که توسط گیرنده‌های گابا انجام میشه. گفتیم که گابا یک رسپتور مهاری است و سی ان اس رو مهار می‌کنه. پایین‌ترین قسمت در این سلسله مراتب ضد اضطراب بودن هستش پس وقتی یک دارویی رو میدن که اولین تحریک رو روی گابا داره anxiolytic هست اضطراب را کم می‌کنه. یه پله که تحریک بیشتر میشه sedating یا آرامش است. حالت سوم hypnagogicئه. میگن بعضی داروها هیپناگوجیک هستن. شما فکر کنم اصطلاح هیپناگوجیک را در هیپنا گوجیک هالو سینوزیشن شنیده باشید. یادتونه هیپناگوجیک هالو سینوزیشن چی بود؟ این بود که وقتی به خواب میری، حالت خلسه داری و بین خواب و بیداری هستی، اون رو بهش میگن استیت هیپناگوجیک. شما یه لحظه حس می‌کنید که کسی باهاتون حرف زد یا آیفون زنگ زد یا کسی صداتون زد یا بعضیا حتی کی ننستیتیک هیپناگوجیک هالوسینوزیشن دارن. این اتفاق براشون میفته که تخت در رفت یا زمین کج شد. و تو بلند میشی که خودتو بگیری. بعد متوجه نیشی که نه داشتم میفتادم در صورتی که این اتفاق نیفتاده. هیپناگوجیک استیت یعنی اون استیتی که شما خیلی ریلکسی، چشمات داره بسته میشه و میخوای بخوابی، اینا شما رو وارد اون حالت می‌کنن و وقتی اثر میره بالاتر شما وارد hypnogenic میشی، میخوابی، خواب مرحله یک و دو سه و چهار میشی‌. مقدار اثر که میره بالاتر شما بیهوش میشی، anestehetizing میشی‌. دیگه بیهوشی و محرک های دردناک هم از شما واکنشی ایجاد نمی‌کنه و بالاتر هم که میره عضلاتت کعامل فلج میشه و دیگه حرکتی ندارن‌. ببینید در این اسلاید، دارویی مثل فلوباربیتال، هرچی دوزش زیاد میشه، اثرشم میره بالا تا اینکه شما بیهوش و فلج میشی، برای همین اگه مقدار زیادی فنوباربیتال استفاده کنی، میتونه شما رو ببره تو حالت بیهوشی، فلج کعامل و مرحله بعد خفگی و مرگ. اما ببینید بنزودیازپین ها یا حتی داروهای نان بنزودیازپین هیپنوتیک مثل زولپیدن، به سختی بالاتر از این می‌رن و به اینجا که میرسن، می‌خوای از خواب آلودگی بری بالاتر، هرچقدر که دوزشو میبری بالاتر، به راحتی بیهوش نمیشی. برای همین آدمی که می‌بینی ده برابر دیازپام خورده بازم نیشگون دردناک میگیری بلند میشه ولی فنوباربیتال خورده بلند نمی‌شه. پس این پدیده هایی که مال گیرنده های گابا هست، بنزودیازپین ها، معمولا به یک سقف اثر میرسن، حالا اگه پارشال آگونیست باشن که دیگه چه بهتر، هرچقدرم دوزو زیاد کنی به اون بالا بالاها نمیرسن ولی بنزودیازپین ها باید دوزشون خیلی بره بالا تا اون اتفاق بیفته. اینجا هم این نکته رو بهتون بگم، ببینید ما بنزودیازپین ها رو برای چند هدف استفاده می‌کنیم، برای اینکه خوابت ببره، آروم بشی و اضطرابت کم بشه. برای اینکه این یکی وقایع اتفاق بیفته و شما به سمت مرگ بری، باز دوز بنزودیازپین دویست برابر اون دوزی بشه که این ویژگیا رو ایجاد می‌کنه در صورتی که برای بعضی باربیتورات ها، کافیه سه برابر بشه. پس اون مقدار باربیتوراتی که شما رو sedate میکنه، سه برابرش میتونه شما رو بکشه. ولی اون مقدار بنزودیازپینی که شما رو آروم میکنه و خواب میکنه، دویست برابرش شما رو میکشه و این به این دلیله که این پنتامرهایی که اینجا دیدیم، جاهایی که مال بنزودیازپین هاست با جایی که مال اثر باربیتورات هاست، جداست. اون سایت بنزودیازپینی به این راحتی نمیتونه منجر به باز شدن کعامل کانال بشه. در صورتی که سایت باربیتوراتی میتونه بشه. پس اینجا داریم یه نکته مهم بالینی رو میگیم. فاصله خواب، آرامش و ضد اضطراب در باربیتورات ها سه و گاهی اوقات ده برابره‌. در صورتی که در بنزودیازپین ها دویست برابره‌. برای همینم هست که بنزودیازپین ها، داروی خوبی برای خودکشی نیستن. شما به راحتی نمی‌تونی با یه بنزودیازپین خودتو بکشی و همکاران رزیدنت توی بیماران و مراجعان به اورژانس دارن می بینن که من صدتا قرص دیازپام خوردم و سه روز خواب کعامل بودم. ولی حتی مجبور نشدن منو به دستگاه وصل کنن چون مراکز تنفسی کار می‌کنه و عضلات هنوز فلج نشدن. ولی کافیه شما پنج یا شیش برابر اون مقدار فنوباربیتال رو بخورید می‌بینید که طرف، بیهوش کعامل میشه و می‌میرن. پس بنزودیازپین ها داروی خوبی برای خودکشی نیستن، فنوباربیتال داروی خوبی برای خودکشیه، باربیتورات ها داروی خوبی برای خودکشی هستن و خیلی از افراد با اون خودکشی کردن. مرگ مرلین مونرو رو هم به باربیتورات ها نسبت میدن و اوردوزش خیلی راحت آدمو میکشه و باز یه قسمت بد دیگه، تو بعضی جاهای دنیا که میخوان یوتانازی کنن و پزشک کمک کنه یکی خودکشی کنه،حتما باربیتورات جزو کوکتلشون هست. یعنی خیلی راحت منجر به مرگ افراد میشه‌. پس این نکته ای بود راجع به فارمودینامیک این داروها و اثربخشی‌شون. و شما فکر کنم الان فهمیدید که اثرات پنج گانه اینها به یک اندازه نیست و بیشتر اونها اثراتشون تو رنج ضد اضطراب، آرامش و خواب‌آوری‌ست. و اوناییم که اینا رو استفاده میکنن این ویژگی ها رو میخوان ولی مثلا ضد تشنج به راحتی اتفاق نمیفته یا تو بیهوشی شما نمی‌تونید خیلی از کولونازپام استفاده کنید، مگه اینکه یه دونه بنزودیازپین هست که مقدار خیلی قوی‌ای داره و اثر بالا داره به نام میدازولام که اون یک آنستزیای سبک میتونه بده‌. دیگه قوی ترین بنزودیازپین هاست. جذب و متابولیسم: خب، همه ی بنزو دیازپین ها به خوبی از دستگاه گوارش جذب میشن. All benzodiazepines except clorazepate are completely absorbed after oral administration. اینجا ما یه استثناء داریم کلورازپات. کلورازپات تو ایران نیست و این دارو جالبه که در اصل هیچ اثر آگونیسمی نداره و باید تجزیه بشه. یعنی یک پیش داروئه. خودش دارو نیست. Clorazepate is metabolized in stomach to desmethyldiazepam . پس کلورازپات در واقع پیش ساز دیسمتیل دیازپامه. این میتونه یه سوال تستی باشه. یه مقدارم مجبورم این سوالات رو خدمتون بگم چون تقریبا تو هر تکست فارماکولوژی یا مقالات مروری که میخونی این جمله رو میبینیم که همه‌ی بنزو دیازپین ها جذب خوب و خوراکی دارن به غیر از کلورازپات ها. کلورازپات یک پیش داروئه. تنها بنزو دیازپینیه که دارو نیست، پیش داروئه. جذب نمیشه، میاد توی معده و توی معده تبدیل میشه به دسمتیل دیازپام و دسمتیل دیازپام به این صورت جذب میشه. خب دسمتیل دیازپام خودش یک بنزودیازپین قویه. به همین دلیل در واقع اثرش از راه اونه. این نکته که جذب خوب خوراکی دارن خیلی اهمیت داره چون ما شاهد این هستیم که خیلی ها میان آمپول دیازپام میزنند. دقت کردید؟ ولی این نکته رو نمیدونند که جذب عضلانی بنزودیازپین‌ها، به غیر از لورازپام، از راه خوراکی بهتره. یعنی شما قرص دیازپام بخوری یا حتی بذاری تو دهنت، بهتر جذب میشه تا آمپولشو عضلانی بزنید. ولی شما می‌بینید این پرکتیس، این روش، بسیار شایع شده. یه آمپول دیازپام براش بزنید. میخوابه و تو عضله گلوتاوسش یه دونه آمپول دیازپام میزنن و مریضم راضیه، همراهش هم فکر می‌کنه که یه اقدام خیلی جدی انجام شده. در صورتی که اگه اون قرصشو بخوره بهتر جذب میشه، سریعتر جذب میشه، بهتر جذب میشه. این نکته مهمیه که بدونید. اگه بخوایید بدونید که جذب عضلانی کدوم بنزودیازپین خوبه، لورازپام خوبه. آمپول لورازپام عضلانی اثر می کنه. البته تزریق وریدی نکته دیگه هست، که بحث الان ما نیست. پس بنزو دیازپین ها خیلی خوب از راه دستگاه گوارش جذب می شن intermuscular absorption of benzodiazepines other than lorazepam is lower than oral absorption. راجع به این صحبت کردیم. جذب عضلانی بنزودیازپین ها، IMشون از خوراکیشون پایین تره. تنها استثناء لورازپامه. all benzodiazepines are lipid soluble همه ی بنزودیازپین ها محلول در چربی هستن. این خیلی اهمیت داره. به این خواهیم رسید. یعنی برای همین هم هست که راحت از دستگاه گوارش جذب میشن. برای همین هم هست که آمپول عضلانیشون خیلی خوب جذب نمیشه و باز برای این هست که راحت از سد مغزی، خونی رد میشن. Blood brain barrierو برای همینه که زود میتونن به مغز برسن. یه نکته دیگه هم این پایین من گذاشتم. این ها نکاتی چندگانه هستن که شما باید به صورت فکت و گذاره تو ذهنتون باشه. بنزودیازپین ها متابولیزم خودشون رو induce نمی کنند. فنوباربیتال متابولیزم خودش رو اندوس میکنه. یعنی اگر شما مقدار زیادی فنواربیتال بخوری، از طریق فعال کردن آنزیم هایی که اون رو متابولیزه میکنن، باعث میشه به تدریج سطحش بیاد پایین و اون مقدار فنوباربیتالی که روز اول رو شما اثر می‌کرده، بعد از گذشته سه ماه مصرف دیگه اون اثر رو نداره. چرا؟ چون آنزیمش القا شده زودتر متابولیزمه بشه. ولی بنزو دیازپین ها القای متابولیزمی ندارند. پس چی میشه ما بعد از شیش ماه بهش عادت می‌کنیم؟ آره اون به دلیل اثراتش روی گیرنده هاست. نه به دلیل تغییر در متابولیزم ماده. پس ما تغییر در متابولیزمش نداریم و اون اتفاقی که میفته، در اصل تغییر روی گیرنده هاست. خب گفتیم که همه یه بنزو دیازپین ها lipid soluble هستند. اگر یادتون باشه جذب خیلی خوب خوراکی دارند و اتصال به پروتئین‌شون بالاست. میگن 70 تا 99 درصد اتصال پروتئینی دارند. این نکته که اتصال پروتئینی دارند خیلی اهمیت نداره. برای اینکه ایندکس درمانی اینها اگه یادتون باشه خیلی بالاست. برای همین اینکه یه مقداریش آزاد بشه یا نشه یا اینی که چه مقدار سریع ول بشه یا نشه، راه پروتئین نیست که تاثیر میکنه بلکه پدیده یه چربی هست که به اون خواهیم رسید. و بالاخره بعد از مصرف خوراکی به نظر میاد ظرف سی دقیقه تا دو ساعت به پیک می رسن. پس بعد از مصرف خوراکی پیک اونها بعد از نیم ساعت تا دو ساعته. جذب خوراکی خیلی خوبه و ظرف سی دقیقه تا صد و بیست دقیقه به حداکثر اثر میرسه. خب گفتیم پروتئین بایندینگشون خیلی مهم هست یعنی بالا هست ولی خیلی توی اثر بخششون اثر نداره. از اون طرف هم گفتیم آنزیمای خودشون رو هم القا نمی‌کنند ولی وقتی شما یه بنزو میخوری، چند پدیده هست که روی ماهیت بنزو اثر داره. چون ما حالا خواهیم دید ما انواع بنزو دیازپینا رو داریم. یه ده دوزتای از اونا تو همین بازار ایران موجوده. منتها خب فرق کلونازپام با لورازپام با دیازپام با الپرازولام اینا چیه؟ میگن تو این چند تا چیز با هم فرق دارند. و یک کیلی سین خوب باید با اینا بازی کنه. یعنی حواسش به این عناصر باشه. عنصر اول میزان حلال بودن در چربی. یادتون هست؟ گفتیم همه اینا در چربی حلالند اما چندتایشون هستن خیلی حلالند. دیازپام و الپرازولام از این بابت خیلی معروف هستند. پس اگه بپرسند، حلال ترین آنها در چربی کدام هست؟ دیازپام و آلپرازولام. حالا حلال بودن بالا در چربی چه فایده ای داره؟ میگن اونایی که خیلی خوب در چربی حلال هستند، جذب خوراکیشون خیلی سریع تره و ورودشون به مغز سریع تره. هستند. پس هرچه شما حلال تر در چربی هستی سریع الاثر تر هم هست. یعنی وقتی میخوری اون زمانی که به پیک برسه، زودتره. پیکش چقدر بود؟ یادتون هست؟ گفتیم سی دقیقه تا دو ساعت. ولی اینا پیکاشون از همه زودتره. آلپرازولام و دیازپام. چرا از همه زودتره؟ چون حلال در در چربی هستن و راحت از گوارش رد میشن. راحت از سطح مغزی رد میشن. اما یه نکته خیلی مهم راجع به حلال بودن در چربی هست. دوستان عزیز دقت بفرمایید. وقتی شما یه دیازپامو میخوری، تو چربی حلاله و زودی میره تو بدن سطح خونیش میره بال.ا گفتیم 70 تا 99 درصدشم پروتیئن بایند میشه. بعد سریع هم وارد مغز میشه و سطحش توی مغز میره بالا. اما به دلیل حلالیت بالا در چربی، اگه شما بافت چربی داشته باشید سریع اونایی که پروتئین بایند شدن، اونایی که تو سرم هستن، میرن تو بافت چربی و سطح سرمی میفته. پس سطح سرمی سریع میره بالا، سریع هم میفته. منتها اونی که سریع میفته به دلیل متابولیزم نیست. به دلیل این نیست که کبد اون رو سوزونده. به دلیل اینه که رفته تو بافتا. وقتی رفت تو بافتا اونایی که تو مغز بودن گفتیم بلاد براین بریه راحته دیگه، زودی میان بیرون و اونا هم میرن تو بافتا. پس پیام نهایی ما اینه وقتی خیلی حلال در چربیه زودی میره بالا زودی میاد پایین و این خیلی ربطی به half life نداره. پس برای اینکه ببینیم ما اینجا یک عامل موثر دیگه رو هم نوشتیم. نیمه عمر دفع و متابولیسم. دیازپام نیمه عمرش بالاست، half life طولانی داره ولی وقتی میخوری زود از سرش میپره چرا؟ چون خیلی حلال در چربیه و سریع میره تو بافتای چربی از مغز میفته. پس حواستون به این نکته ظریف باید باشه. حالا باز یکی دوتا نکته دیگه اگر حواستون جمعه، یه چای قهوه هم بخورید که تمرکزتون بالا باشه. چرا اهمیت داره زود سطحش بره بالا؟ شما میخوای به عنوان خواب آور استفاده کن، خب؟ بیا سناریو رو نگاه کن. مشکل آدم هایی که بیخوابی دارن چیه؟ میگن میریم تو تخت خواب هی به سقف نگاه میکنیم، هی به این ور نگاه میکنیم، هی به اون ور نگاه میکنیم، هی غلت میزنیم، خوابمون نمی‌بره و یه چرخه شناختی براشون شروع میشه. یعنی چی؟ یعنی میگن کلافه شدن، عصبی میشن، خاطرات بد روز رو مرور میکنن. اون باعث میشه که برانگیختگی‌شون بره بالاتر یا باعث میشه که توی رخت خواب حوصله‌شون سر بره. مثلا روزنامه در بیارن بخونند. تبلت‌شون رو در بیارن مطلب بخونند. با گوشیشون ور برند. و اون چی میشه؟ باعث میشه شرطی بشن به محیط، و در واقع نتونن تو اون محیط بخوابند. پس یه نکته خیلی مهمی که ما در بهداشت خواب راجع به اون صحبت خواهیم کرد اینه که دارویی خوبه یا روشی سالمه که شما تا میرید تو تخت خواب، ظرف مدت کوتاهی خوابت ببره. به این میگن sleep latency . اون دوره نهفتگی یا نهان خواب. هرچقدر sleep latency زیادتر بشه، شما آسیب‌های خواب بیشتری دارید. یعنی آدمی که 45 دقیقه داره تو رخت خواب غلت میزنه، این کلی مشکل خواب پیدا خواهد کرد. برای همین دوستان، در بهداشت خواب میگن اگه ده دقیقه دراز کشیدی خوابت نبرد، از رخت خواب بیا بیرون و یک کار دیگه انجام بده. پس مهمه که اون ماده رو میخوری، زودی شما رو بخوابونه. حالا تصور کن ماده خیلی حلال در چربی نباشه، حلالیتش پایین باشه، مثل کلوردیازپوکساید. وقتی میخوری، حالا هی داره آروم آروم آروم سطح سرمی میره بالا. تا اینی که به کجا برسه، نگاه کنید دوستان عزیز نگاه کن، آروم آروم آروم میره بالا تا این که اول اضطرابت کم بشه، بعد آروم بشی، بعد خوابت بگیره. اگه فاصله اینا ده دقیقه، پونزه دقیقه بیشتر بشه، دیگه اون قرص به درد قرص خواب نمیخوره. اضطرابت کم میشه. دائم بدتر میشی، تو رخت خواب ریلکس میشی، بعد همینجور ولو میشی، بعد همینجور حوصله‌ات هم سر میره. میگه عجیبه اضطراب ندارم. دلشوره ندارم، خوابمم نمیبره. پس دارویی خوبه که سریع اینجوری بره بالا. برای اینکه سریع اینجوری بره بالا باید حلال در چربی باشه. که آلپرازولام و دیازپامه. برای همین برای القا خواب آلپرازولام و دیازپام داروهای خیلی خوبی هستند اما وقتی خیلی حلال در چربی باشه چه مشکلی پیدا میشه؟ زودی دوباره سطحش میفته در نتیجه اگه شما به زور دارو خوابیدی، بعد یه ساعت از خواب میپری. برای همینم هست که الپرازولام و تریازولام که اونم از اون سریع الاثر هاست، داروهای خیلی خوبی لزوما برای خواب نیستن. میگن Rebound insomnia ها میدن. وسطش شما دوباره از خواب میپری. منتها اینی که من دارم صحبت میکنم دلیلش اینه که میخوام بگم اونی که از سرت میفته همش ناشی از نیمه عمر نیست، در واقع قسمت زیادی از بنزو دیازپینا قبل از اینی که متابولیزه بشن میرن تو بافتای چربی و سطح دوباره میاد پایین. از اون سطح خواب آوری رد میشه میاد پایین تر و شما از خواب بیدار میشی پس اینم نکته بعدی نیمه عمر و متابولیسم. نکته سوم که اثر داره متابولیت های فعال هستش. خیلی از اینا خودشون اثر دارن، متابولیت هاشونم اثر دارن و تازه خود متابولیت هم یه دینامیک پیچیده داره. مثلا حلال در چربی هست، خود اون half life چقدر و غیره و غیره و غیره. حالا من تو دو سه اسلایده دیگه نشون میدم خدمتون که چه شکلی از اینا ممکنه چار پنج تا متابولیت فعال داشته باشه برای هم یه اثر خیلی پیچیده پیدا میشه. دیازپام مثلا یکی از ایناست. خودش اکتیوه، متابولیت هاش دستمتیل دیازپام و بعد میشه اکسازپام که هر دوی اونا فعال هستن. پس شما وقتی یه قرص دیازپام میخوری، مثل اینه که سه تا قرص خوردی؛ هم دیازپام خوردی، هم دستمتیل دیازپام خوردی و هم اکسازپام. تو سه تا موج برات خواب‌آوری ایجاد میکنه. برای همینه خیلی پیچیده میشه. مثلا اول شب میخوری راحت میخوابی، بعد نصف شب خوابت نمیبره، بعد روزه بعد خواب‌آلودی. بعد دوباره آخر شب کسلی. این مال این متابولیت های مختلفیه که دارن. پس شما باید اونا رو هم بشناسید. بالاخره قدرت اثر؛ میلی‌گرمش چجوریه؟ آلپرازولام، تریازولام، میلی‌گرم پایینش، معادل میلی‌گرم بالای مثلا فلورازپام یا کلوردیاز پوکسایده. جدول اون رو خدمت رو نشون میدم. اما این نکته رو نگاه کنید. میزان حلال بودن در چربی مهمتر از نیمه عمر در طول اثر نقش داره. یعنی اون چیزی که وقتی شما یه قرص دیاز پام میخوری، یه قرص لورازپام میخوری به شما میگه که چجوری اثر خواهد کرد، اینه که چقدر سریع میره تو بافت چربی و از بافت چربی در میاد. نیمه عمر هم اثره داره ولی در تقدم نیست، قدم بعدیست. برای مثال ببینید این مثلا سطح خواب آوریست. این خطی که اینجا رسم کردیم. اگه دارویی خیلی خوب محلول در چربی باشه چی جوری میره بالا؟ این جوری میره بالا. پس شما ببین از زمان خوردن تا زمان خواب رفتن اینقدر طول میکشه. ولی اگر جذبش کند باشه یعنی محلولیتش در چربی پایین باشه، اینجوری میشه. در نتیجه زمان بیشتری طول میکشه. به جای اینکه ظرف مثلا یه ربع شما رو خواب کنه، یه ساعت میشه و اون طرف میگه این قرص خوابه به درد نمیخوره میخورم عصبیم میکنه بدتر و تو رخت خواب همش غلت میزنم. یا اسلاید دیگر رو نگاه کنید: این که در واقع با چه سرعتی هضم بشه، اونم اهمیت داره. اگر یه چیزی با تاخیر هضم بشه، حالا چه با واسطه ی رفتن تو بافت چربی، چه به واسطه ی متابولیزیم دیرتر به سطح زیر خواب میفته. درنتیجه شما از خواب میپری. ولی اگر زودی دفع بشه، درسته خوب شما رو به خواب برده، ولی زودم از خواب میپری. پس حواسمون به این نکته ها باشه. حالا پیشا پیش دارم آماده تون میکنم برای یه نکته پیچیده دیگه. اینا اثرات سینگل دوز بود، ولی وقتی چند تا دوز رو هم میخوری، میتابولیت ها با هم قاطی میشن و بافت چربی پر میشه. درسته؟ یعنی شما مثلا هر شب دیازپام بخوری کم کم دیگه بافته چربی شما، تمام اون چربی هایی که ماشالله دور بدنتو گرفته اونا اشباع میشه و اونا که اشباع شد میکانیزمش فرق میکنه. یعنی شب اول که یه دیازپام خوردی سریع اثر میکنه سریع هم اثرش میپره. ولی شب دهم که میخوری میبینی یه جور دیگه شد ماهیتش. عجیبه. زود نپرید. اون موقع صبح قبراق پا میشدم ولی الان صبح اصلا میخواهم جون میکنم از توی رخت خواب بیام بیرون. یا عجیبه دیگه مثل سابق سریع اثر نمیکن. اینا پیچیدگی هاییه که بنزو دیازپین ها از این بابت دارن. خب برگردیم به مسئله یه متابولیت های فعال. این یه چارتیست از چند بنزودیازپین مختلف؛ که ببینید چجوری به همدیگه متابولیزه میشن. دیازپام شاید معروفترین‌شون میشه دسمتیل دیازپام که اون خود میشه اکسازپام. اونایی که دو تا ستاره دادم اونایی هست که اکتیومتابولیت هستند. پس دیازپام جالبه حتی به اکسازپام تبدیل میشه. یعنی شما وقتی دیازپام میخوریم مثل اینکه اکسازپام خوردید به علاوه چیزهای دیگه. دسمتیل دیازپام خودش فعاله. کلوردیاسپوکسایت چی؟ خودش فعاله، دسمتیل کلوردیاسپوکسایت داریم که دسمتیل کلوردیاسپوکسایت هم باز تبدیل میشه به دسمتیل دیازپام. پس وقتی شما کلوردیاسپوکسایت خوردید مثل اینکه یه مقداری دیازپام هم خوردید. و جالبه اون خودش تبدیل میشه به اکسازپام. یعنی یه دونه قرص کلور دیازپاکسایت میخوری مثل اکسازپام هم خوردی. اینا اشانتیون داره. یعنی مثل این چیزهایی مثلا یه دونه بخرد دوتا ببر یا یه دونه کلودیازپاکسایت که میخوری مثل اینه که یه اکسازپام هم روش خوردی. یا کلورازپات، کلورازپات گفتیم که خودش فعال نیست ولی تبدیل میشه به دسمتیل دیازپام. هالازپام هم همینطور خودش فعال نیست. هالازپام تبدیل میشه به دسمتیل دیازپام. یه داروی دیگه هم هست که اون تبدیل میشه به اکسازپام. من اینجا نکشیدمش. تمازپام. لورازپام ببینید دیگه واسط نداره. اکسازپام دیگه واسط نداره. فلورازپام واسط داره. desalkylflurazepam که اونم دوستاره است. یعنی فعاله. بعد نهایی میشه. آلپرازولام واسط نداره. پس اینا یه مقدار نکات فارماکولوژی و تستی هم هست. داروهای مثل فلورازپام، دیازپام کلوردیازپوکساید همگی دارای متابولیت های فعال هستن. در عوض اکسازپام، لورازپام، آلپرازولام ته خطی هستن یعنی دیگه به چیز فعالی تبدیل نمیشن. نهایتش اینه که اینها گلوکرونیده میشن توسط کبد و از کلیه ها دفع میشن. از کبد و کلیه دفع میشن. خب حالا یه چیز دیگر نگاه کنید مثلا half lifeئه دسمتیل دیازپام و دزالکیل فلورازپام، بالای صد ساعته. یعنی نگاه کنین خود دیازپام و فلورازپام خودشون یه اثر دارن، یه half life دارن و تازه میتابولیتی که درست میکنن خود اون بالای صد ساعت half life داره؛ حتی صد و بیست ساعت. و برای همین متابولیت های اینها رو جمع بزنید، یعنی خود دیازپام و اکسازپامو جمع بزنید، تقریبا دویست ساعت میشه. یعنی یه قرص دیازپام که شما میخوری تا دویست ساعت خودش و متابولیتاش داره رو مغز شما اثر میذاره. پس ببین الگوی اثر کردن بنزو دیازپین ها چقدر پیچیده است. یه دیازپام ساده دویست ساعت تمام طول میکشه تا نصف خودش و دردسرسازاش و متابولیتاش از بدن شما دفع بشه. ولی شما یه دیازپام که میخوری میگی اثرش 3-4 ساعت بیشتر نبود چرا اون اثر رو حس میکنی؟ سریع میره تو بافت چربی، پخش میشه، سطحش میفته ولی در اصل تا 200 ساعت هی داره خرابکاری و تأثیرات بعدی رو ایجاد میکنه و برای همینه که یه دیازپام با 10 روز دیازپام خوردن یه اثر رو نداره. چون کم کم متابولیت ها تجمع پیدا میکنن، خود بافت چربی اشباع میشه و دیگه شما میبینی الگوی اثر کردن عوض میشه. اینجا اسلایدیه که مثال زده: مثلا میدازولام. میدازولام صاف میاد میره تو مغز. گفتیم راحت وارد بافت مغز میشه، بعد میاد میره کبد متابولیزه میشه، گلوکرونیده میشه و از کلیه ها دفع میشه. اما دیازپام رو نگاه کنید. میاد میره تو مغز بعد میاد بیرون، نشت میکنه، دوباره متابولیتش درست میشه، متابولیتش دوباره وارد مغز میشه، دیازالکیل دیازپام، بعد دیازالکیل دیازپام دوباره میاد بیرون متابولیزه میشه، میشه اکسازپام. بعد اکسازپام دوباره میره توی مغز اثر میکنه بعد دوباره خود اکسازپام میاد متابولیزه میشه. ببینید چقدر رفت و برگشت داره یه دونه قرص دیازپام. پنج شیش بار خودش و متابولیزش میره تو مغز و برمیگرده. برای همینه شما میتونید ببینید چقدر مسیرش پیچیده است. دیزالکیل دیازپام به آلمانی نوردیازپام هم گفته میشه چون در واقع نور لغتی‌ست مخفف نیتروگین اونه رادیکال. یعنی نیتروژن بدون رادیکال. که همون دیزالکیل میشه. پس نوردیازپام که مینویسن همون دیزالکیل دیازپام هست. خب به همین دلیل half life ها رو نگاه کنید. تریازولام half lifeش زیر 6 ساعته. آلپرازولام، لورازپام، اکسازپام، تمازپام بین 6 تا 30 ساعته. و کلونازپام، دیازپام، فلورازپام، کلوردیازپوکسای بالای 30 ساعته و تقریبا دیازپام و فلورازپام گفتیم یه چیزی بین 120 تا 200 ساعت نیمه عمر داره. پس بنزودیازپین ها رو به سه دسته شما میتونی طبقه بندی کنی: خیلی کوتاه اثرها مثل تریازولام. متوسط: اثرها آلپرازولام، لورازپام، اکسازپام، تمازپام. پس اینا یه مقدار شبیه هم میشن. و از اون طرف اونایی که خیلی اثر طولانی دارن: کلو نازپام، دیازپام، فلورازپام، کلور دیاز پوکساید. منتها دوستان عزیز دقت کنید؛ مثلا دیازپام جز طویل الاثرهاست، پس چرا یه دونه قرصشو میخوری شبیه آلپرازولام یا حتی بدتر از اون شبیه تیازولام اثر میکنه؟ گفتیم برای که سریع میره تو بافت چربی. این نکتشه. یا اینجا رو نگاه کنید؛ مثلا آلپرازولام و لورازپام هر دو نیمه عمرشون تقریبا یکیه. ولی اثر آلپرازولام خیلی کوتاه تر از لورازپامه. چرا؟ چون آلپرازولام حلالیتش در چربی بالاست. یعنی زودتر جذب میشه. زودترم میره تو بافت چربی سطحش میفته. در صورتی که لورازپام با نیمه عمر شاید مشابه، میبینیم که اثراتش خیلی کندتر برطرف میشه. اگر دوستان عزیز یه ماده خیلی سریع وارد مغز بشه و خیلی سریع از مغز خارج بشه، حالا چه به واسطه میتابولیسم سریعش، چه به واسطه حلالیت در چربی، دو تا پدیده ناخوشایند اتفاق میفته؛ که باید حواستون باشه. پس خیلی از سریع الاثرها، اونایی که سریع اثرشون مستهلک میشه، دو تا پدیده ناخوشایند دارن. Rebound insomnia anterograde amnesia. اینا یعنی چیه؟ Rebound insomnia چیه؟ Rebound insomnia توی تریازولام و گاهی اوقات الپرازولام و اینهایی که خیلی سریع الاثر هستن و حلالیت بالا در چربی دارن، دیده میشه و دلیلش اینه سطح بنزودیازپین سریع در خون میره بالا و سریع هم میفته و Rebound insomnia ها این حالت هست که شما چند روز استفاده میکنید، مثلا پنج روز، شیش روز فرد از بنزو دیازپین استفاده میکنه خیلی خوب میخوابه، بعد که قطع میکنه بر نمیگرده سر جای اولش، بلکه حتی بیخوابیه به مراتب بدتر از اون چیزی که قبل از استفاده از بنزودیازپین تجربه میکرده رو مبتلا میشه. یعنی نه تنها وقتی قطع میکنه دوباره بیخواب میشه بلکه وقتی که قطع میکنه میگه سابقا مثلا نیم ساعت طول میکشید، یه ساعت طول میکشید تا بخوابم الان یه جوری شده که پنج شیش ساعت هم طول میکشه تا خوابم ببره. این پدیده رو میگن Rebound insomnia anterograde amnesia . بعد از این که قرصو خوردی یه چیزای یادت میره، میگه نمیدونم قرصو خوردم بعد یادم نیست سویچم رو کجا گذاشتم؟ باورت نمیشه اصلا یادم نمیاد ماشینو کجا پارک کردم؟ اصلا پاک پاکه. هرچی فکر میکنم تو اون دو ساعت کجا بودم و چی کار کردم نمیفهمم. و گاهی اوقات anterograde amnesia اینقدر نگران کننده است که طرف میگه نمیدونم اصلا واقعا میگن این خلافو تو کردی اما هرچی فکر میکنم یادم نیست که این کارو کرده باشم. حتی دست‌مایه این فیلم های کمدی یا جنایی شده. مثلا برای طرف صحنه سازی میکنن که تو رفتی خونه، مثلا یکی رو کشتی. یک کارد هم رو کف زمینه. بعد بهشم تلقین میکنن تو اومدی خونه، عصبانی شد و زدی کشتیش. حالا نگو که قاتل مثلا یکی دیگه بوده. تو فیلم ها شما دیدین. اینا به دلیل anterograde amnesia هست. پس Rebound insomnia anterograde amnesia ها مال اوناییه که سریع اثر میکنن و سریع هم اثرشون میفته. خب فکر کنم داریم کم کم به انتهای مبحث متابولیزم میرسیم. یه مقدار خسته شدید ولی مهم بود که این چند تا مطلب رو خدمتون بگم. یه نکته بسیار مهم رو میخوام اضافه کنم. الگوی اثر بخشی بنزودیازپین ها در قالب دوز واحد و استمرار مصرف ممکن است بسیار متفاوت باشد. فکر کنم این رو تقریبا متوجه شدید. یعنی وقتی شما نگاه میکنید یه سینگل دوز بدیم، سینگل دوز آلپرازولا سریع میره بالا، سریع هم میاد پایین. پس میتونه زود شما رو به خواب ببره ولی Rebound insomnia بده. البته آلپرازولام نسبتا خوبه. اون میدازولام تریازولامه بد بود. این یه ذره قابل قبوله. لورازپام مرحله بعده. یعنی آرومتر میره بالا آرومتر هم میاد پایین. پس از نظر القای خواب این بهتر از اینه و لورازپام بهتر از کلونازپامه. حالا شما میفهمید چرا کلونازپام داروی خوبی برای خواب نیست اگه کسی میخواد بخوابه کلونازپام داروی خوبی نیست. چون محلولیت در چربیش از بقیه پایین‌تره آروم میره بالا و بنزودیازپینی که از بقیه پایین تره آروم میره بالا و بنزودیازپینی که داره آروم آروم میره بالا شما یک ساعت و نیمی تو رخت خواب غلت میزنید تا خوابت ببره. حتی عصبی تر میشی. و حالا ممکنه بگی دیازپام کجاست؟ فکر میکنی دیازپام سینگل دوزش کجا باشه؟ سینگل دوز دیازپام کجا باشه؟ دویست ساعت نیمه عمرشه. کجا میتونه باشه. اونجاست. یعنی سینگل دوز دیازپام شبیه آلپرازلامه. ولی اگه شما ده روز دیازپام بخوری چی؟ پنج تا half life بگذره، پونزه روز، بیست روز بگذره، اون موقع دیازپام اثر شبیه چیه؟مولتیپل دوز یا سینگل دوز، مولتیپل دوزز، s می‌گیره چون جمعه، این کجا خواهد افتاد؟ اینجا میفته. برای همینه شما اگه هر روز دیاز پام میخوری، انگار داری هر روز کلوناز پام میخوری، ولی اگه یه دونه تک دوز داری میخوری، یا هفته ای یه دونه میخوری یا چهار شب در میون یه دونه میخوری، انگار داری آلپرازولام میخوری. پس میخوام به این ظرافت ها دقت کنید. فکر میکنم ظرافت ها رو من در قالب اون چهار پدیده خدمتون گفتم. یک: حلالیت در چربی، یعنی سرعت جذب، سرعت پخش شدن تو بافتا، سرعت پخش شدن تو بافتا تو سینگل دوز خیلی مهمه، اما تو مولتیپل دوز دیگه مهم نیست. شما وقتی هر روز اون کار رو کردی، بافتای چربیت دیگه پر شده، پس حلالیت در چربی. دو: نیمه عمر متابولیک. که گفتیم به سه دسته short تریازولام زیره شیش ساعت، بین شیش تا سی ساعت که اکسازپام، تمازپام، لورازپام آلپرازولام قرار میگرفت و بالای سی ساعت طبقه بندی میشن . سه: داشتن متابولیت های فعال و چهار: قدرت اثر. خب اگه شما در طی روز نیاز داری یه آدمی اضطراب نداشته باشه طبیعیست که از اون حلالیت در چربی پایین ها استفاده میکنی. برای همین هم یه چیزی مثل کلونازپام یه چیزی مثل کلوردیازپوکساید کمک میکنه. اگه شما نیاز داری که طرف رو بخوابونی، باید یه چیزی مثل تریازولام یا آلپرازولام بدید. یا دیازپام به شرطی که فقط یه بار، دو بار، سه بار میخوای این کارو کنید. نه هر شب. اگه میخوای مثلا طرف تو خواب بمونه یا پنج شیش ساعتی اضطراب نداشته باشه لورازپام یا اکسازپام این کار رو میکنه. پس هدف شما باید مشخص باشه، اینجور نیست که همه این ها یه جور باشن. اثراتشون فرق داره. حتی تو اینی که سینگل یا مولتی‌پل میدی هم با همدیگه فرق داره. خب مسئله قدرت رو هم گفتیم. قدرت زمانی مشخص میشه که بخوایی میلی گرم ها رو با هم تبدیل کنید. این لیست رو نگاه کنید. این تقریبا معادل های قدرتی این هاست. یعنی مثلا یه پنج میلی دیازپام معادل بیست پنج صدم میلی کلونازپامه. پس هرچی میلی پایین تره یعنی قدرتش بیشتره.قوی ترین الان کدوم میشه؟ تریازولام یا هالسیون. از همه قوی تره. 125 صدم میلی گرمش معادله 5 میلی گرم دیازپامه. اینا رو معمولا معادل دیازپامشو میگن، میگن یعنی معادل دیازپامش چقدره؟ هر کدومش چقدر معادل یه 5 میلی گرم دیازپامه؟ کلونازپام یا به اسم تجاری که تو امریکا هست به نام کلونوپین. اینم یه نکته هست اینو شما با کلونیدین اشتباه نکنید، بعضی مریضا که از خارج میان یا شما از پزشکای خارجی میشنوید، میگین کلونوپین میدیم، این کلونوپین کلونازپامه، کلونیدین نیست، اشتباه نکنید .25 صدمش معادل پنج میلی دیازپامه. البته من به این اعتراض دارم چون میدونی اینا رو خیلی راحت نمیشه در آورد. مدل حیوانی، مدل انسانی، بعد سینگل دوز، مولتی‌پل دوز، آدم های مختلف، باید یه میانگین‌هایی بگیری. تجربه بالینی که حالا جسارتا میگم این مدت که من با معتادا کار میکردم، احساس نمی کنم این باشه. ببین این تقریبا یعنی بیست به یکه. یعنی یه میلی کلونازپام معادل بیست میلی دیازپام باشه. یه ذره به نظرم بعیده. من فکر میکنم نیم به پنجه ولی تکستی اینجوری نوشتن یعنی ده به یکه ولی حالا بیست به یکم نوشتن. زاناکسه منطقیه، ده به یکه آلپرازولام. یعنی نیم میلی آلپرازولام معادل 5 میلی دیازپامه. یک میلی لورازپام معادل 5 میلی دیازپامه. اکسازپام به دیازپام تقریبا 3 به 1ه. پنج میلی دیازپام پونزده میلی اکسازپامه و منطقیه چون ببینیم تازه 5 میلی اکسازپامم تو دل خودش داره دیگه، یعنی خودش رو دزالکیل یا نوردیازپام و خود دیازپام. کلوردیازپوکساید این یه ذره به نظر من بی‌انصافیه که۲5 به ۵ باشه. این رو نگاه کن یعنی معنیش اینه که یه میلی گرم کلوردیازپام میشه ۱0۰ میلی گرم کلوردیازپوکساید. من با الکولیک ها کار کردم، با معتاد ها کار کردم، اینجوری نمیتونی تبدیلش کنی. من فکر کنم 25 اغراقه اینم همون 15ئه. یعنی 15ش معادل 5 و حتی شاید 10ئه. چون فراموش نکنید اینم خودش یه اکسازپام تو دلشه. دیگه اینم چند تا متابولیت داشت. کلورازپات من باهاش تجربه ای ندارم، تو ایران نیست. میدازولام واقعا اینجوریه خیلی قویه و فلورازپام 15ش منطقیه یعنی پونزه میلی معادل پنج تا دیازپام هست. خب میرسیم به اثرات جانبی. حالا اگر موافقید یه چند لحظه استراحت کنیم. یه وقفه بندازیم. بعد از وقفه راجع‌به اثرات جانبی، کاربردهای بالینی اینا صحبت خواهیم کرد. فقط خواهشم اینه که اون چند جدول رو چند بار دیگه نگاه کنید. به خصوص جدول قدرت، جدول داشتن میتابولیت ها و اون چهار پدیده رو تو ذهنتون باهاش مقدار بازی کنید. حلالیت در چربی، نیمه عمر، میتابولیت های اکتیو و پوتنسی. پوتنسی در نظر من از همه کمتره چون نهایتا اینه که ریاضی به هم تبدیل می کنیم. این الگویی که چجوری اثر می کنند و هر کدومش چه مراحلی رو دارند از همه پیچیده ترش می کنه. حالا یه مبحث دیگر رو هم پیشاپیش بگم قبل از اینکه ببندیم این مبحث رو. یه زمانی تو کامپرنسیوهای قبلی و تکست های قبلی تازه یه پدیده دیگه هم تعریف میکردن؛ میگفتن چرخه‌ی انتروهپاتیک. اون دیگه خیلی دردسر میشد. میگفتن ترکیباتی مثل دیازپام، دیزالکیل دیازپام، بعد از اینکه توسط کبد در صفرا ترشح میشن، گلوکرونیده میشن و میریزه تو صفرا، اتفاقی که میفته اینه که میره دوباره توی دستگاه گوارش تجزیه میشه و دوباره در قالب دیزالکیل دیازپام اکسازپام دوباره جذب میشه دوباره میره تو. یعنی شما نگاه کن، یعنی تو صفرا هم چند دور میچرخه. برای همینه که واقعا یه دونه دیازپام میخوری به راحتی نمیشه گفت که چه بلاهای سر شما میاره. خب استراحت‌تونو بکنید. برمیگردیم در مورد عوارض جانبی و کاربردهای بالینی صحبت می‌کنیم.