شماره 383: بنزودیازپین ها

ادامه بحث بنزودیازپین‌ها رو دنبال کنیم ببینیم که چه عوارض جانبی این ترکیبات ایجاد می‌کنند. عوارض جانبی بنزودیازپین‌ها بسیار مشابه هست، منتها با توجه به قدرت اونها، حلالیت اونها در چربی، و نیمه عمرش می‌تونه کم و زیاد بشه در گروه ها و دسته‌های مختلف. معمولاً این چند تا عوارض عمده‌ای هست که شکایت‌های عمده رو به صورت عوارض جانبی داره. اولیش sedation هست. یادتون هست گفتیم این‌ها آرام‌بخش‌اند، ولی بعضی از اونهایی که بنزودیازپین استفاده می‌کنند می‌گن ما آرامشش رو نمی‌خوایم، ما می‌خوایم اضطرابمون کم بشه، می‌خوایم خوابمون خوب باشه، ولی نمی‌خوایم در طی روز حالت لخت و سست و خواب آلود و همچنین شل و ول داشته باشیم. پس برای بعضی‌ها sedation یک عارضه جانبی است. منتها برای بعضی‌ها sedation رو دوست دارند، شما اگر یک مریض خیلی آژیته، مریض بی‌قرار هست بهش بنزو می‌دید، شاید دوست داشته باشه sedation براش اتفاق بیفته. پس sedation به خودی خود عارضه جانبی نامطلوب نیست، در دسته‌ای نامطلوبه. خوب می‌تونید حدس بزنید که sedation چه جوری اتفاق میفته؟ اگر یه بنزودیازپینی طویل‌الاثر باشه، یعنی متابولیسمش طول بکشه یا اینکه متابولیت‌های متعدد داشته باشه مثل فلورازپام، مثل دیازپام، که دیدیم این مثلاً می‌شد نوردیازپام، یا دِز آلکیل دیازپام، تازه خود اون می‌شد اُگزازپام، اثرش گفتیم بالای ۱۲۰ ساعت طول می‌کشه نیمه عمرش، پس طبیعی است که وقتی شب یه نفری این رو استفاده می‌کنه که بتونه بخوابه شب آرامی رو داشته باشه، روز بعد حالت‌های sedation و حالت های لختی و سستی رو تجربه خواهد کرد. پس هرچی بنزودیازپینی کوتاه اثرتر باشه، متابولیت فعال نداشته باشه، و زودتر در واقع eliminate یا حذف بشه، sedation صبحگاهیش کمتره. توی این بین خوش‌نامشون آلپرازولامه. آلپرازولام رو که استفاده می‌کنید بعد از اینکه اضطراب رفت خواب گرفتید صبح که بیدار شدید حالت خوبی خواهید داشت. نکته دیگه هم بهتون بگم فکر کنم صحبت کردیم، سینگل دوز دزایپام، sedation روزانه‌اش کمه، یعنی یه دونه می‌خوری درسته half life طولانی داره، ولی لحظاتی قبل براتون گفتم تو بافت چربی می‌ره پخش می‌شه و سطحش میفته در نتیجه sedation کم میشه؛ ولی ریپیت دز، دزهای مکرر دیازپام به شدت sedative هست. یعنی اگه کسی یه هفته هر شب برای خوابش دیازپام می‌خوره، می‌گه شبهای اول خیلی خوب می‌خوابوند، صبحش هم خیلی fresh، همچین سرحال بیدار می‌شدم، ولی برام تعجبه الان دیگه اونجوری نیستم، الان روزها همش گیجم، منگم وحواسم نیست. عارضه دیگه‌ای که ازش شکایت می‌شه، retrograde و anterograde amnesia هست. retrograde یعنی از زمانی که شما دارو رو خوردی رو به قبل، مثلا من ۹ شب داروی خواب آور خوردم دقیقا یادم نیست که ۸ شب ۷ شب داشتم چیکار می‌کردم. توی یه سری از اونها که هایپوتنسی هستند و قدرت بالایی دارند، رو به عقب حافظه رو یه مقدار دستکاری می‌کنند و اگر داروی شما قوی باشه و به اندازه کافی کوتاه هم باشه، anterograde هم می‌ده، یعنی بعد از اینکه قرص هم خوردی احساس می‌کنی یادم نیست؛ قرص رو که خوردم، خیلی یادم نموند که چه اتفاقی افتاده. اون‌هایی که سریع‌الاثرند، اثرشون سریع میره بالا و سریع هم میاد پایین، amnesia بیشتری می‌دن، به همین دلیل بدنام‌هاش triazolam، midazolam، و تا یه حدی alprazolam هست. پس شورتکتینگ‌ها حافظه رو خراب می‌کنند. یه دونه شورتکتینگ هه ما اینجا داریم که فکر می‌کنم بهتره با اسمش آشنا بشید؛ Flunitrazopam. راستش رو بخواین فلونیترازپام همچین چیز خاصی نداره، یعنی یک بنزودیازپین همچین متفاوتی نسبت به بقیه نیست؛ اما یه جور اسمش بد در رفته و کاربرد بدی پیدا کرده. چون فلونیترازپام، amnesia م‌یده و از دست دادن حافظه می‌ده، این کم کم مد شده و تو بعضی کشورهای غربی یه جور جا افتاده که افراد می‌گن می‌خوایم به پارتنرمون، دوست دخترمون یا خانمی که ملاقات کردیم، تو چایش و نوشابش فلورنیترازپام می‌ریزیم. این معروف شده و بعد می‌گن اون خانم یادش نمیاد چی شده و معمولاً متعاقب اون، اون فرد خلافکار اون خانم رو مورد سوء استفاده جنسی قرار می‌ده. خانم می‌گه عجیبه، دیشب یادمه مثلا رفتیم مهمونی بود داشتیم می‌گفتیم می‌خندیدیم یه خورده هم مشروب خوردیم، بعد من یه ذره سرم گیج رفت گفت خوابم میاد بعد الان یادم نمیاد چی شد، ولی مشکوکم که به من تعرض شده باشه. برای همین فلونیترازپام که اسم برند تجاریش هست Rohypnol، از این بابت بدنام شده. اصطلاحی بهش می‌گن، می‌گن date rape drug. Rape یعنی تجاوز، date هم یعنی اون قراری که معمولاً معشوقه‌ها یا افرادی که می‌خوان با هم آشنا بشن با هم می‌ذارند. می‌گن تو جریان date، طرف رو rape کردند. این رو در نظر بگیرین که فلونیترازپام همچین چیز خاصی نیست یعنی همون کار رو میدازولام و تریازولام هم می‌تونه بکنه، ولی یه جوری به نظر میاد این خیلی تو فرهنگ بد جا افتاده و خیلی از کشورها باهاش مخالفت می‌کنند، می‌گن فلونیترازپام رو نیارین، اون مسائل جنسی داره، اون مورد آزار و سوء استفاده دختران ازش قرار می‌گیره. یعنی از اون دخترها و خانم‌ها سوء استفاده می‌شه نه اینکه خانم‌ها استفاده کنند. و این رو خواستم بدونید فلونیترازپامه. و شما بعضی مواقع هم ممکنه بخونید که توی اخبار نوشتن صفحه حوادث، که مثلاً یه نفر می‌گه ماشینم رو دزدیدند اصلاً یادم نمیاد چی شد، یا رفته بودیم مهمونی بعدش حس می‌کنم تعرض شده بهم. مثلا من لباس در نیاورده بودم، نمیدونم وقتی به هوش اومدم یادم نیست کی دور و برم بود، الان حس می‌کنم از من استفاده شده، این Rohypnol متهم اصلی است از این بابت. مشکل دیگه که اهمیت داره، psychomotor impainment هست. یعنی افراد تعادل ندارند، سرعت واکنششون کند می‌شه، رانندگی خوب نمیتونن انجام بدن، کارهای ظریف رو خوب نمیتونن انجام بدن. حدس می‌زنم شما این رو می‌تونستید حدس بزنید برای اینکه الکل این کار رو می‌کنه. تمام گابائژیک‌ها یه مقداری روی cordination شما، حرکات ظریف شما، تاندون گیت شما این‌ها اثر منفی می‌ذارند. اما نکته‌ای که مهمه اینه. گفتیم sedation هم می‌ده، می‌گن به sedation تحمل زودتر ایجاد می‌شه تا psychomotor impainment. یه بار دیگه بگم یا گرفتین؟ ببینید شما وقتی قرص رو می‌خورید، هم psychomotor impainment می‌شید و هم sedate می‌شی؛ یعنی طرف می‌گه هم خوابم میاد، هم خیلی پلک‌هام میوفته، همش می‌خوام چرت بزنم. همین که تعادل نداری، خوب نمیتونی رانندگی کنی. می‌گن چند روز که ادامه بدی، کم کم به sedation عادت می‌کنی، تلرانسه دیگه، تحمله، ولی به این دیرتر تحمل ایجاد می‌شه. در نتیجه طرف می‌گه تصادف کردی کار این دیازپام‌ها نباشه؟! می‌گه نه بابا هوشیار هوشیار بودم. می‌گن حواست باشه هوشیاریت زودتر برمی‌گرده تا عدم تعادلت. این نکته خیلی مهمیه. یعنی برای اینکه طرف می‌خواد رانندگی کنه، مثلا می‌گی قرص خوردی رانندگی می‌کنی تصادف نکنی؟! می‌گه نه بابا، قیافه من میاد خواب آلود باشم؟! بعد که داره می‌ره تعادل نداره. یعنی به اون با تأخیر ایجاد می‌شه. پس به بیمارانتون این رو تذکر بدید که اگه خواب آلود نیستی، خیالت راحت نباشه که همه چی رو به راهه. ازش تست می‌گیری، خودش خنده‌ش می‌گیره می‌گه عجیبه، نمیتونم این سوزنه رو نخ کنم، نمیتونم در این رو ببندم یا تو راه رفتن تعادل ندارم، ولی من که خوابم نمیاد! آره، برای اینکه اصطلاحاً گفته می‌شه tolerance to psychomotoer impairment does not occur as readily as does tolerance to sedation. برای همین گول می‌زنه شما رو، یک آدم قبراق با چشم باز که قشنگ داره با شما صحبت می‌کنه، می‌خواد بلند شه از جاش میفته. اتفاق بعدی disinhibition؛ مثل الکله دیگه، یه جور مستی می‌ده. من راستش و بخواین موارد مستی بنزودیازپین زیاد دیدم و عین مست‌ها تعادل ندارند، خنده‌های بی‌مورد می‌کنن، شوخی‌های بد می‌کنن. فقط ویژگی که داره، وقتی میری جلو بوشون می‌کنی بوی مشروب و عرق نمی‌دن، تعجب می‌کنی! ولی عین اونه، حتی می‌بینی اسلوردز پیچ دارند، کلامشون همچین می‌لرزه حرف می‌زنند، شوخی می‌کنن تعادل ندارند، جوک می‌گن، جوک‌های بد می‌گن. بعد میگی این چی خورده؟ میگه والا مشروب زیادی نخورده و بوش هم می‌کنی می‌بینی نه اون لولی نیست که بخواد مستی ایجاد کرده باشه، اما اتفاقی که میفته اینه که بنزو مصرف کرده و می‌تونه همین حالت‌ها رو داشته باشه. یه نکته‌ای که یادم رفت بهتون بگم اینه، رقم رو نگاه کنید، ۱۰ میلی‌گرم دیازپام اِشکالی معادل سطح غیر مجاز الکل در رانندگی ایجاد می‌کنه. یعنی شما 10 میلی دیازپام بخورید مثل اینه که سه تا یا چهار تا drink داشتی که مجاز نیستی باهاش رانندگی کنی. پس در نظر بگیرید، و متاسفانه این سطح را نمیشه خوب اندازه‌گیری کرد. برای همینه خیلی‌ها تصادف می‌کنند و در اون لحظه افسر ممکنه بگه مشروب چندانی تو بدنش نبود، حس نکردیم چیزی هست. حتی دیگران می‌گن رانندگی خوب بوده ولی بیلیستر دیازپام پیدا می‌کنه. پس دقت کنید ۱۰ میلی‌گرم دیازپام، interfear می‌کنه با یک رانندگی مناسب. ولی مطمئنم که شما هم با من این نگرانی رو دارید؛ اوه اینقدر راحت! ما این همه آدم دیدیم تریلی می‌رونه، بیلیستر بلیستر دیازپام می‌خوره، به قول خودشون خشاب خشاب کلونازپام و دیازپام می‌خوره. آره، حواسمون به این نکته باشه. Dysphoria عامل دیگه است؛ حالت کج خلقی، عنق شدن، حالت خلق افسرده و بی‌قرار. این‌ها از عوارض اصلی برای بنزودیازپین‌هاست. برای بنزودیازپین‌ها تو DSM هم چند تا اختلال تعریف شده، که من از اونجا که حس می‌کنم مجبوریم DSM رو هم پوشش بدیم، اینها رو خدمتتون می‌گم که شما با ادبیات و لیتریچر اون هم آشنا بمونید. یکی از تشخیص‌هایی که در DSM5 وجود داره، Sedative hypnotic and anxiolotic intoxication هست. پس حالت مستی یا مسمومیت با مواد بنزودیازپینی، خواب‌آور و ضد اضطراب. ببینید توی DSM اومده حالت‌های Intoxication یا مسمومیت اونها رو یه کاسه کرده؛ یعنی شما چه مِپروبامات باشه چه باربیتورات باشه، همه اینها توی یه دسته قرار می‌گیرند؛ Sedative hypnotic and anxiolotic intoxication. ببینیم براساس معیارهای دیازپام وقتی زیاد بنزو بخوری چه علائمی داری که اون موقع بهش می‌گن مستی یا مسمومیت؟ این لغت intoxication هم یه مقدار جای بحث داره، چون ظاهرش مسمومیته ولی وقتی صحبت از مسمومیت می‌شه، خیلی‌ها حالت افت فشار خون و اسهال و استفراغ و روی برانکارد بودن یادشون میاد؛ ولی اینجا باید بیشتر در نظر بگیرید بیشتر منظور ما یه حالت مستیه، چون تو الکل هم این رو داشتیم. مصرف اخیر داروهای آرام بخش، خواب آور، یا ضد اضطراب. اینکه قبول یعنی باید دارو رو مصرف کرده باشید. بروز تغییرات روانی و رفتاری مشکل ساز. الگوهای DSM شبیه، مثلاً توی مسمومیت با هالوسینوژن‌ها یا مسمومیت با الکل هم همینجوری هست، الگوهای رفتاری مشکل ساز؛ یعنی باید طرف یه سری Problem داشته باشه، یه سری رفتارهای مشکل ساز داشته باشه. مثل رفتارهای نامتناسب جنسی، مثلاً بی ادب شده، تعرض می‌کنه، dis inhibit شده، مهارهاش برداشته شده یا پرخاشگرانه. پس از نظر DSM، اختلالات رفتاری یا پرخاشگریه، یا برداشته شدن مهارهای جنسیه، یا ناپایداری خلقیه مثل مست‌ها، داره یه لحظه می‌خنده یه لحظه داره گریه می‌کنه، یا اشکال در قضاوت، judgmentt اون پس چهار حالت رو جزء اختلالات رفتاری گذاشته؛ پرخاشگری، اشکالات جنسی، رفتارهای بی محابا و بی ادبانه یا بی‌مهار یا بی‌‌بندوبار جنسی، اشکال در قضاوت، و همچنین مسئله ناپایداری خلقی. بروز یک یا چند علامت از موارد زیر در مدت کوتاهی بعد از مصرف داروها. فهرست علائم intoxication براساس DSM اینهاست: Slurred speech: کلام لرزنده و اون حالتی که صدای طرف انگار میلرزه. مست‌ها هم اینجوری‌اند. Incordination: نداشتن تعادل. پس ببینید ساید افکت‌هاش رو هم داریم اینجا مرور می‌کنیم، عوارض جانبیش رو، منتها در قالب مسمومیتش. Unsteady gait: تعادل نداره تو راه رفتن، تاندون گِیتش مختله خوب نمیتونه بایسته. Nystagmus: چشماش میزنه، وقتی می‌گی به اینور نگاه کن اون حالت زدن چشم رو می‌بینید. Impairment in cognition: اختلال در شناخت شامل توجه و حافظه، و اگه بیشتر بشه حالت خواب آلودگی شدید سنگین و چه بسا کما. پس اینها جزو علائمی هستند که یکیش رو داشته باشه در کنار این رفتارهای مشکل ساز، تشخیص intaxication داده می‌شه. علائم توسط مسائل روانی دیگر قابل توضیح نیست. فکر کنم این هم شما می‌دونید، اینها معمولاً ترجیح‌بندهای تشخیصی DSM هست که توسط علائم دیگه قابل توجیه نیست. یعنی شما این رو به سیژر یا مثلا بیماری دیگری، اختلال دیمِنشیا نسبت نمی‌دی با اون‌ها نمیتونی توضیحش بدی. این مختصری بود در مورد عوارض جانبی و حالت‌های Intoxication اون. اما مصرف بنزودیازپین‌ها مشکلات دیگه‌ای هم ایجاد می‌کنه که ما این مشکلات رو در قالب این دو سناریو داریم: یکیش سوء مصرف و وابستگی، که در واقع همون used disorderهاست و دیگری سندروم‌های قطع مصرفه، که یعنی وقتی شما یه ماده رو قطع می‌کنی، حالت‌های مختلفی برای شما پیدا می‌شه. من برای اینکه این حالت ها رو براتون یه توضیح بدم، ببینید سه تا اصطلاح است که این سه تا اصطلاح در دارودرمانی، استفاده از مواد مخدر و بنزودیازپین‌ها شایعه: Relapse: یعنی وقتی ماده را قطع کردی و یه مدتی پاک بودی و پرهیز کردی، دوباره ماده رو شروع می‌کنی. این یک سندروم هست. Rebound: یعنی شما یه سری علائم داشتی مثلاً فرض کن بی‌خوابی؛ ما راجع به rebounding insomnia ساعت قبل صحبت کردیم، اضطراب، حملات پانیک، مثلاً کلاستروفوبیار، هرچی، بنزو رو استفاده کردی اون علائم برطرف شده، وقتی بنزو رو قطع کردی، اون علائم نه تنها برگشته، بلکه با شدت بیشتر برگشته. پس فرق relapse با rebound اینه، relapse هم می‌تونه در استفاده از ماده باشه، هم می‌تونه relapse در عوارضت باشه. مثلا شما می‌گی من برای بی خوابی اومدم هیپنوتیک استفاده کردم. میگن خیلی خوب، بعد چی شد؟ میگه خوب شدم. بعد که هیپنوتیک رو قطع کردی چی شد؟ میگه دوباره بی‌خواب شدم. می‌گه با همون شدتی که قبلش بی خواب بودی؟ مثلا می‌گی شبی به زور دو ساعت می‌خوابیدم؟ می‌گه آره. این میشه relapse. یا اینکه مجبور بشی بنزودیازپین رو دوباره استفاده کنی برای اینکه اونجوری نشه .این میشه relapse. پس یه سناریو relapse هست. Rebound چیه؟ می‌گه آره وقتی قطع کردم همون حالت‌های قبلی برگشت. می‌گه با همون شدت؟ می‌گه خیلی بدتر، من لااقل اون زمان مثلاً شبی دو ساعت رو می‌خوابیدم، الان ۲۰ دقیقه می‌تونم بخوابم. این میشه Rebound . حالا هر فنومنی باشه، میخواد حالا سیژر باشه، میخواد ترس از فضای بسته باشه، ترس از ارتفاع باشه، ترس از حیوانات باشه، هر چیزی که Rebound کرده. مثلاً حمله پانیک، میگه من هفته‌ای دو بار حمله پانیک داشتم، آلپرازولام که می‌خوردم خوب شدم، بعد که قطع کردم دوباره هفته‌ای دوبار پانیک می‌کنم. پس میگن پانیکت relapse کرده. ولی بعضی‌ها می‌گن نه، الان یه جوری شده هر دو ساعت یه بار حمله پانیک می‌کنم. میگه پس پانیکت Rebound کرده. این دو تا فرق دارند. Withdrawal: یعنی وقتی ماده رو قطعش کردی، یه سری علائم پیدا کردی که قبل تر نداشتی. مثلاً می‌گه ببین، من به خاطر حمله پانیک این رو مصرف می‌کردم، حالا که قطع کردم پانیکم برگشته با همون شدت، relapse هست، پانیکم برگشته بیشتر rebound هست، لرزش دست هم گرفتم، این رو من دیگه نداشتم. می‌گه پس این میشه withdrawal. پس withdrawal عبارت است از بروز علائمی که نداشتی و بعد از مصرف دارو و قطع اون پیدا کردی و rebound و relapse یعنی اون علائمی که قبلاً داشتی برات برگشته. پس این چند تا پدیده رو ما در بنزودیازپین‌ها خیلی پررنگ داریم: سوء مصرف و سندروم‌های قطع مصرف. Withdrawal بنزودیازپین علائمش اینهاست، یعنی طبق تعریف که اینجا خدمتتون گفتم، یعنی قبلش نباید داشته باشی. حالا اگه شما مثلا فکر کن anxiety داشتی و بعد که قطع کردی دوباره همون anxiety همون شکلی برگشته، این دیگه withdrawal نیست، این relapse هست. ولی اگه می‌گی والا من اضطراب نداشتم، فقط بی خوابی داشتم، فقط سردرد داشتم، حالا که قطع کردم دلشوره هم گرفتم، این میشه withdrawal . فهرست withdrawal بنزودیازپین‌ها این‌هاست: Anxiety (اضطراب)، irritability ( پرخاشگری یا عصبانیت)، insomnia (بی‌خوابی)، hyperacusis (توی بنزودیازپین یه سندروم جالبه، میگه صدا خیلی اذیتم می‌کنه، صدا خیلی بلند به نظرم میاد، تلویزیون رو کم کن، اصلا درد میگیره تو سرم صداش رو کم کن. می‌گن صداش کمه بلند نیست. می‌گه نه اصلاً رو اعصابمه. یعنی حساسیت افراطی به صدا و بلندتر و دردناک حس کردن صداها)، nausea (تهوع)، Difficulty concentrating (اشکال در تمرکز)، tremor (لرزه)، depersonalization (اون احساس مسخ وجودی، حس می‌کنم خوابم)، hyperesthesia (یک حسی که چیزها رو خیلی بیشتر حس می‌کنم، صداها، رنگها، فشاردادن‌ها، یک جور همه حس‌هام اغراق شده حس می‌شه) myoclonus (پرش عضلانی)، delirium (حالتی که شما به زمان و مکان اُرینته نیستین و حافظه و اَتِنشن اشکال پیدا می‌کنه و حتی تشنج) پس اینها جزء بنزودیازپین withdrawal می‌تونه باشه. یک نکته مهم اینجا هست: “not: withdrawal syndrome may appear weeks after discontinuation and some features last a year!!” من عین این رو از کتاب براتون کپی کردم، چون این وارنینگی هست که توی خیلی از کتاب ها میارند. اولاً بعضی از این علائم بنزودیازپینی ممکنه حتی دو سه هفته بعد ظاهر بشه؛ یعنی گول نخورید بگید که والا الان یه هفته است تو بخش خوابیده، کلونازپامش رو قطع کردیم هیچی هم نشده و خوبه آقای دکتر؛ یا فلورازپام می‌خورده مثلا ۲۰ تا می‌خوره بعد الان که اومده تو بخش، شبی یک دونه گذاشتیم و مشکلی نداره الان یه هفته خوب خوبه. می‌گیم نه، یادته half life چقدر بود؟ half life بعضی‌هاش گفتیم بالای ۲۰۰ ساعته خودش و متابولیتش، تازه اگه بافت چربی هم داشته باشه حسابی اون تو ذخیره شده. پس فکر نکنید یه روز دو روز بعد ظاهر می‌شه مثل مورفین، مثل تریاک. مورفین و تریاک که شما بستری می‌کنید، یه روز دو روز بعد withdrawal ظاهر میشه؛ اگه نشد خیلی بعیده. دیگه بدترینش متادون لانگ اکتینگه که سه روز بعد باید ظاهر شده باشه. اما بنزودیازپین‌ها گاهی دو هفته یا سه هفته طول می‌کشه تا اثراتش بروز کنه. الکل یادتون هست گفتیم روز دوم باید ظاهر شده باشه، ولی بنزودیازبین‌ها با تأخیر ظاهر میشن. پس این نکته اول بود. نکته دوم: بعضی از این‌ها تا یک سال ممکنه طول بکشه. میگه یک سال من بنزودیازپینم رو گذاشتم کنار، هنوز دلشوره و بی‌خوابی و این لرزشم خوب نشده. آره، پس می‌بینی وقتی بهش dependent شدی و discontinue می‌کنی و قطعش می‌کنی، اثراتش می‌تونه اذیتت کنه. اینجا باز اشاره‌ای بد نیست به همین DBI معروف بکنیم. ساعت قبل راجع بهش صحبت کردیم، در واقع بایندینگ اینهیبیتور، که توی بدن ما وجود داره و وقتی گیرنده‌های بنزودیازپینی رو ما بلوک می‌کنیم، اگونیست می‌ره روش و جایگاه اون رو اشغال می‌کنه، بدن میاد یک inverse agonist رو که درونی هست به عنوان ضد اون مثل الاکلنگ تولید میکنه، و خیلی‌ها می‌گن بروز اثرات withdrawal در بنزودیازپین‌ها به دلیل افزایش تولید دایزپام بایندینگ این هیبیتور توسط بدن هست و یه سری داروها هستند که الان دارن رو نسل جدید کار می‌کنند که چه جوری این رو خنثی کنند. می‌گن اگه این رو خنثی کنی، این علائم برطرف می‌شن. طبق معمول به DSM هم یک باید ابراز ارادتی بکنیم اینجا چون اصلا ترجیع‌بند تمام تکست‌های روانپزشکی شده. بیاید ببینیم withdrawal که DSM5 تعریف میکنه چه چیزهایی هست کرایتریاش؟ توقف یا کاهش مصرف دراز مدت داروهای آرام بخش، خواب آور یا ضدضطراب. پس این سه تا رو باز با هم یه کاسه کرده. و این نکته رو هم دوست عزیز خدمتتون بگم که می‌گن حتی دو هفته برای بعضی از اینها کافیه، یعنی شما ظرف دو هفته می‌تونی حالت‌های withdrawal رو تجربه کنی؛ ولی معمولاً روتین بروز withdrawal ، مصرف چیزی بین ۴ ماه تا ۸ ماه هست. یعنی 4 ماه تا ۸ ماه مصرف کنی قاعدتاً باید withdrawal بگیری، ولی حتی دو هفته اون هم دیده شده. دو یا چند مورد از موارد زیر که طی چند ساعت تا چند روز بعد از قطع یا کاهش مصرف داروها بروز نمایند. گفتم این چند روز رو شما تا دو هفته هم بهش ارفاق کنید. علائم این‌هاست، Autonomic hyperactivity، پس می‌خوایم علائم رو از نظر DSM ببینیم. این قبل که دیدیم توصیفی هست که توی کتابهای فارموکولوژی بود، ولی DSM اومده این هشت تا رو گذاشته، به نظر من اون قبلیه خیلی جامع‌تر بود و شما لازم نیست حتماً دی‌اس‌امی نگاه کنین. Autonomic hyperactivity، ولی سندرم‌هاش رو نگاه کنین. یکیش سندرم Autonomic هست، یعنی عرق زیاد می‌کنی، ضربات قلبت می‌ره بالا، و حتی ممکنه پالس رِیتت بالای ۱۰۰ بشه. پس بعضی از مریض که می‌بینی تاکی کاردن، حواست باشه نکنه بنزوش رو قطع کرده داره بالای ۱۰۰ ضربان قلب داره. اون اضطرابی که براشون ایجاد می‌کنه. Hand tremor (ترومور دست)، imsomnia (بی‌خوابی)، Nausea or vomiting (حالت تهوع و استفراغ)، Transient visual, tactile, or auditory hallucinations or illusions (حالت‌های گذرای بینایی، شنوایی، لامسه، چه به صورت توم، چه به صورت خطای ادراک). می‌گه رنگها یک جور دیگه شد، صدا اومد، منتها این‌ها معمولاً ساده است دوستان عزیز، مثل hallucinationهای آمفتامین چند تا صدا با هم مکالمه کنند نیست. یه صدای بوقی میاد، همش حس می‌کنم دنگ در می‌زنند یا حس کردم یه چیزی از زیر پام رد شد، این سوسک بود؟! بعد می‌گه نه هیچی نبود، فکر کنم خیال کردم؛ psychomotor agitation و اضطراب، و بالاخره سیژرهای grandma. پس این‌ها معیارهاییست که DSM برای اون شناسایی کرده. اگر شما نگاه کنید تو چند دسته قرار می‌گیرند، یه دسته‌اش Autonomic هست، به دلیل پرکاری سیستم سمپاتیکی است و این جالبه که شما می‌بینید تقریباً بیشتر موادی که وابستگی ایجاد می‌کنند وقتی شما قطعش می کنید، به دلیل پرکاری لوکوس کِرلائوس شما دچار حالت‌های سمپاتومیمتیک می‌شید؛ توی قطع اپیوئیدها هم همین جوریه و برای همینه که کلونیدین توی اینها کمک می‌کنه؛ حالا به اون قسمتش هم می‌رسیم. قسمت بعدی پدیده‌های شناختی هست و شناختی ادراکی هست که توی اینها دیده می‌شه؛ یعنی شما می‌بینید که طرف صدا می‌شنوه، یا حس می‌کنه که حافظه‌ش اشکال پیدا کرده یا وقایع خوب یادش نمی‌مونه. و بالاخره سندروم سوم، اضطراب و بی‌قراری است. پس اینجوری بخوای نگاه کنی، تو سه پارادایم نگاهش کنی، تو سه حالت کلی نگاهش کنی، اتونومیک، اضطراب و مسائل شناختی خیلی راحت‌تر می‌تونید این رو دنبال کنید. این علائم باعث ناراحتی یا اختلال کارکرد می‌شوند. با ترجیع بندهای تیپیک DSM ناشی از مشکل دیگر طبی یا ماده دیگری نیستند. خب این هم شد پدیده Withdrawal بنزو دیازپین‌ها. باز یه نکته دیگه، نکته ظریف اون هم اینه، اگه شما الکل رو با دیازپام با هم مخلوط استفاده کنی، یه پدیده جالب اتفاق میفته؛ علائم محرومیت قطع مصرف الکل با تأخیر ظاهر میشه. توی DVD الکل یادتون هست الگویی که براتون رسم کردم؟ تو یکی دو روز اول اضطراب پیدا می‌شد، سیژر توی یکی دو روز اول شایع بود، بعد می‌رفتی جلو ممکن بود دیلیریوم و تِرِمِنس و این‌ها ببینی، ولی صحبتمون این بود گفتیم محرومیت الکل ۷ روز تموم شد، دیگه خیالت راحت باشه؛ دیگه محرومیت الکل نباید بروز کنه و نباید بدتر بشه. پس یه الکلیک رو که برای ترک الکل اومده، شما هفت روز نگه دارید روز هشتم معمولاً استیبل هست، حتی اگر خیلی مصرف سنگین داشته باشه. اما می‌گه اگه دیازپام رو شما با مشروب قاطی کنین، یعنی خیلی‌ها این دوتا رو با هم می‌خورن، می‌گه هم پنج تا کلونازپام می‌خورم هم روزی سه استکان عرق می‌خورم، وقتی مشروب رو قطع می‌کنی گول می‌خوری، هفته اول witdraval نمی‌بینی و افراد فکر می‌کنن که الحمدالله این دیپِندِنسه و فیزیوولژیک نداره، یا alchohal withdrawal ما توش نداریم؛ در صورتی که این خطاست. بیانیه‌ای که می‌خوام بهتون بدم، پیام مشترکی که می‌خوام بدم اینه اگه این دوتا رو با هم مخلوط می‌کنیم، withdrawal الکل به تأخیر میفته و ممکنه اون هم مثل کلونازپام با تأخیر علائمش ظاهر بشه. پس این هم یه نکته دیگه که حواستون باشه. چون یادتون هست فکر کنم توی DVD ما اشاره کردیم withdrawal الکل جدی‌تر از withdrawal بنزودیازپین‌هاست؛ ممکنه دیلیریم ترِمِنس بده، مورتالیتیش بالاتره. پس شما گول نخورید، بنزودیازپین‌ها withdrawal الکل روعقب می‌ندازند و شما یه احساس کاذب اطمینان می‌کنید. دیگه راجع به بنزودیازپین‌ها چند تا نکته رو بگیم و عوارضش را ببندیم، بنزودیازپین‌ها توی مطالعات متعدد، خوشبختانه تِراتوژنتیسه‌ شون خیلی پایین بوده، یعنی روی جنین اثرات مشکل‌ساز ندارند. این اسلاید هم هیچ ربطی به بنزودیازپین‌ها نداره، فقط خواستیم از Etienne Geoffroy Saint Hilaire یاد کنیم، کسی که در کتاب Philosophie Anatomique ۱۸۲۲ به مسئله تراتوژنسیته خیلی واضح اشاره می‌کنه و اشاره می‌کنه که بعضی پدیده‌ها هستند که رو جنین اثر منفی می‌ذارند و جنین‌های ناقص‌الخلقه ایجاد می‌کنند. Etienne Geoffroy Saint Hilaire یکی از بیولوژیست‌ها فیزیولوژیست‌های به نام قرن نوزدهم هست. خوب پس بنزودیازپین‌ها در واقع تراتوژن نیستند. نکته دیگه: گفتیم این‌ها خوب محلول در چربی‌اند، به همین دلیل امکان اینکه وارد شیر مادر بشن و رو نوزاد اثر کنند هست. ترشح بالا در شیر مادر دارند، برای همین نوزاد را می‌تونند sedate و خواب آلود کنند و حتی ممکنه عوارض محرومیت، اون withdrawal، teremor، بی‌قراری، در نوزاد دیده بشه. البته می‌گن که خیلی جدی نیست و شما باید یک مطلق نیست باید یک ارزیابی بکنید، ولی حواستون باشه انتقالش بالاست، خیلی خوب توی شیر مادر منتقل می‌شه. اما بنزودیازپین‌ها چه کاربردهایی دارند؟ یعنی برای چه چیزهایی مورد استفاده قرار می‌گیرند؟ خب دوستان عزیز ما نمی‌خوایم اینجا به بحث کامل درمان این سندروم‌ها بپردازیم ولی یک مرور اجمالی از این‌ها بکنیم بد نیست. وقتی بنزودیازپین‌ها اولین ساخته شدند دو تا کاربرد داشتند، حالا من تو تاریخچه‌اش اشاره خواهم کرد. یکی اختلالات اضطرابی به عنوان anti anxiety، و دیگری بی‌خوابی؛ و به نظر میاد این دو تا کاربرد هنوز که هنوزه کاربرد اصلی استفاده از این ترکیبات هستند. پس کاربردهاش رو بیایم فهرستی نگاه کنیم: GAD (Genelized anxiety disorder)، استفاده از بنزودیازپین‌ها ابتدای کشفش در این مورد خیلی پررنگ بود. اینها مهمه یه روانپزشک باید بدونه؛ تقریباً تو سال‌های 80-1975 استفاده از بنزودیازپین‌ها در کتاب‌ها و تکست بوک‌ها، اندیکاسیون GAD کمتر شد، یعنی دیگه از اون خط اول بنز بدید پایین بود؛ در صورتی که کشف اینها از سال‌های ۱۹۶۰ تا ۱۹۸۰ تقریباً ۲۰ سال این‌ها خط اول درمان اضطراب بودند. اما سال‌های ۱۹۸۰ به بعد چی شد از خط اول افتادند، این یه ذره واقعاً بحث کارشناسی می‌خواد. خیلی خوشبین‌ها این رو می‌گن، می‌گن SSRIها به بازار اومد Buspirone به بازار اومد. اما ما همیشه خوشبین نیستیم، بعضی جاها بدبینیم. بعضی‌ها می‌گن آره، اونها که اومدند لزوماً خیلی بهتر نبودند، ولی چون تازه‌تر بودند، برند بودند و کمپانی‌ها کشف‌های جدید کرده بودند، در مورد سوپریور بودنشون به GAD یه مقدار اغراق کردند. من نمی‌خوام دیگه نظر قطعی بدم، ولی در نظر بگیرید که جایگاه بنزودیازپین‌ها در درمان GAD ، توسط SSRIها و Buspirone اشغال شد؛ حالا بعضی‌ها می‌گن این اشغال به حق بود این‌ها داروهای بهتری بودند، ولی بعضی‌ها می‌گن نه همش هم به حق نبود، یه مقدارش رانت بود؛ این داروها جدید بودند، برند بودند، در صورتی که دیازپام دیگه مستهلک شده بود، دیگه همه جای دنیا داشتن ژنریک والیوم می‌ساختند. ممکنه بعضی‌ها بگن که آخه اون‌ها abuse potentia داشت! اون‌ها همین جواب رو می‌دن، می‌گن abuse potential اون قدری که اونها می‌گفتند نبود؛ طفلکی‌ها میلیون‌ها میلیارد فروش می‌کردند یه درصدی گرفتار می‌شدند. معقول بوده رقم و یه مقدار اغراق بوده. در هر حال الان خط مقدم نیستند، خط مقدم درمان GAD، SSRIها، Buspirone و داروهای دیگه هستند، ولی تو خط دوم حسابی کار می‌کنند. همینجا هم صبر کنید، من بعداً آمار به شما نشون خواهم داد؛ و جالبه ببینید تو کتاب‌ها خط مقدم نیستند، ولی پزشک‌های غیر آکادمیسین، اونهایی که دانشگاهی نیستند دارند پرایویت کار می‌کنند و مریض‌ها قبول نکردند و طی سالهای اخیر مصرف بنزوها برای GAD کم نشده، یعنی اون‌ها کار خودشان رو دارند می‌کنند، ولی تو تکست‌بوک ها همه جا نوشتند که نه، خط اول این‌ها نیست. ولی مثل اینکه عقل عام یه جور قبول نکرده، گفتند نه ما اون‌ها رو می‌خوریم و باهاش هم راحتیم. پدیده بعدی Panic Disorder هست. Panic Disorder یه زیر مجموعه از اختلالات اضطرابی است و توی اون بنزین‌ها کاربرد داره. بنزودیازپینی که خیلی معروف توش کاربرد داره، آلپرازولامه. منتها یه چیز دیگر هم دقت کنید دوستان، دیگران معنیش نیست که توش اثر ندارند؛ مطالعات بعدی این رو نشون داد که اگر بنزوهای دیگر رو با دز اکی‌والان آلپرازولام بدید، چون آلپرازولام یادتون هست اکی‌والانش بالا بود، نیم میلیلیش معادل ۵ میلی دیازپام بود. اون یکی‌ها ر هم با دُز بالا بدی، اون‌ها هم توی پانیک اثر می‌کنن، منتها بعضی‌اشون خواب آلودگی زیاد می‌دن، بعضی‌هاشون sedation می‌دن، و الاّ مریض ممکنه خوشش نیاد. و الاّ این نیست که دیازپام توی دُز بالا یا کلونازپام توی دُز بالا در درمان پانیک مؤثر نباشه و آلپرازولام حتماً ویژگی خاصی داشته باشه. یه عده می‌گفتن نه، آلپرازولام و کلونازپام جدا‌ هستند، اینها سِروتونرژیکهم هستند، ولی مطالعات بعدی نشون می‌ده که نه، یه بنزو به اندازه کافی زورش زیاد باشه، آنتی دیپرسان هم هست، آنتی پانیک هم هست. Social phobia: اندیکاسیون دیگرش در اختلال اضطراب اجتماعی است. باز توی همین، آلپرازولام و این قوی‌ها بیشتر مؤثرند. PTSD: اختلال Post Traumatic Stress Disorder MDD: Major Depressive Disorder که چه به صورت مستقل و چه به صورت اضافه به آنتی‌دیپرسان‌ها به خصوص TCA ها مطرح شده. باز هم دوباره صحبت آلپرازولام هست و دوستان ببینید الان دیدگاه اینه، یه لحظه الان بهتون اشاره کردم، بعضی‌ها می‌گن آلپرازولام و کلونازپام ویژگی متفاوت از بنزوها دارند، ولی بعضی‌ها که به نظر میاد حرفشون منطقی‌تره و بنده شخصاً دومی‌ها رو می‌پسندم، حرفشون اینه که نه، هر بنزویی در زور بالا، در دز بالا، اکی‌والان بالا بدی، هم ضد پانیکه، هم ضد افسردگیه. پس تو MDD آلپرازولام هم مؤثره. من یه اشاره‌ای به این قضیه خواهم کرد، چون جاهای دیگه به این صورت بهش اشاره نمی‌شه که نشونتون بدیم که آلپرازولام چقدر تو افسردگی مؤثره. Insomnia (بی‌خوابی): مقام اول رو سابقاً داشت، ولی با اومدن نان بنزودیازپین‌ها سداتیوها، زوپیکلون، اِس زوپیکلون و زولپیدم، جای اول رو دارند اون‌ها می‌گیرند، ولی برای insomnia هم کاربرد دارند. در اختلال BMD به خصوص تو فاز مانیا، می‌گن کلونازپام کمک می‌کنه. کلونازپام هم agitation رو کم می‌کنه هم بی‌قراریشون رو کم می‌کنه. حتی می‌تونند بگن که اون رِیتینگ مانیاشون رو هم تا یه حدی کاهش می‌ده. می‌گن کلونازپام توی BMD داده بشه، ولی آلپرازولام داده نشه. دلیلش مال همون دیدگاهیه که گفتیم بعضی‌ها معتقدند آلپرازولام ویژگی‌های ضد افسردگی داره، به دلیل اینکه یک نوع سروتونرژیک هم هست. یک مقدار این توش شبهه هست و اینکه آلپرازولام نمی‌دن، بیشتر به نظر میاد سنته و الاّ مقالات محکمی پشتش نیست که آلپرازولام توی مانیا نباید داده بشه. فقط غریزی یه عده گفتند خوب وقتی شما می‌گید آلپرازولام برای افسردگی به کار می‌ره، تو مانیا بدین ممکنه که سوئیچ کنند، شیفت کنند به سمت بدتر شدن و مانیاشون افزایش پیدا کنه. به نظر میاد این خیلی صحت نداره و الان هم صحبت کردم که آلپرازولام واقعاً تفاوتی با بقیه نداره، فقط زورش زیاده. توی Seizure که کلونازپام به خصوص استفاده می‌شه در agitation حاد فرم‌های تزریقی لورازپام و میدازولام استفاده می‌شه. خاطرتون هست که گفتم تزریق IM در بنزودیازپین‌ها خیلی مطلوب نیست، مگر لورازپام، مگر میدازولام؛ بقیه جذب خوب IM ندارند و برای مریض آژیته شما می‌دونید تزریق معمولاً باید IM صورت بگیره، راحت‌تر می‌تونید بگیریش و IM تزریق کنید. پس برای Acute agitation آمپول لورازپام و آمپول میدازولام هست. برای Alchol withdrawal به صورت تیپیک، کلردیازپوکساید معروف بوده. و برای بعضی از سایت‌افکت‌های Neurolepticها به خصوص آکاتازی، صحبت بر سر اینه که بنزوها کمک می‌کنند. پس برای آکاتازی هم مطرح شده. البته برای آکاتازی صحبت بر سر اینه که به نظر میاد بتا بلاکرها، پروپرانول بهتر هستند. برای tardive dyskinesia هم مطرح شده. Anestesia، یادتون هست که گفتیم اکثر این‌ها به ارتفاع باربی‌تورات نمی‌رسند، تنها بنزویی که به ارتفاع اون‌ها به خوبی می‌رسه، میدازولامه و ما یه مدتی در بیمارستان روزبه به شدت میدازولام استفاده می‌کردیم برای بیهوش کردن بیماران. اون زمانی بود که داشتیم فرایند UROD رو انجام می‌دادیم. زیر بیهوشی وابستگان به افیونی‌ها رو به کمک نالوکسان، دیتاکس می‌کردیم. روشی بود که به نظر اومد که هزینه به فایده‌اش نمی‌ارزه و بعدا توسط سم‌زدایی‌های سرپایی سه روزه جایگزین شد و الاّ توی UROD میدازولام می‌دادیم و میدازولام هم بسیار خوب اثر می‌کرد؛ یعنی یه ذره تو سرم افراد می‌ریختیم به صورت دریپ، IV ، طرف واضحاً به یک خواب سنگین می‌رفت و خواب نسبتاً سیفی هم بود، یعنی به راحتی آپنه نمی‌کرد. و توی OCD بررسی کردند دیدند کاربردی نداره؛ یعنی اگه تو این لیست نگاه کنید تقریباً برای بسیاری از سندروم‌های روانپزشکی کاربردی پیدا شد، اونجایی که کاربرد نداره توی اختلال وسواسی جبریست که به نظر میاد بنزودیازپین‌ها خیلی کمک نمی‌کنند. و در واقع مطالعاتی هست که کلونازپام در مقابل Placebo، سرترالین به اضافه کلونازپام در مقابل سرترالین به اضافه Placebo بحث شده و ادعا می‌کنند که کاربرد زیادی برای اینها توی OCD متصور نیست؛ چه به صورت آجوان یعنی اضافه کنی به SSRI، چه به صورت تنها. یک کلام خدمتتون گفتم که آلپرازولام آیا برای افسردگی کاربرد داره یا نه؟ چون یه سؤال استراتژیکه، یه سؤال نیست که آیا این دارو به درد می‌خوره یا نه؟ چون تفکر ما بر روی نظام MDD اینه که حتماً باید یه ماده‌ای روی منو آمین‌ها اثر بذاره تا ضد افسردگی باشه، و گیرنده‌های گابا به تنهایی نمی‌تونن این کار رو بکنند. حالا آلپرازولام این وسط گیر کرده و خیلی‌ها روش زوم کردند که آیا آلپرازولام واقعاً می‌تونه افسردگی رو به تنهایی درمان کنه، یا افزودن اون به یک SSRI کمکی می‌کنه؟ یک ریویو یا بهتر بگم یک متاآنالیزی هست که مؤسسه انجام داده در مورد آلپرازولام برای افسردگی، ۲۰۱۲، من این رو توی DVDتون گذاشتم حیفم اومد که بهش اشاره نکنم، که توی مطالعات مختلفی که صورت گرفته، آلپرازولام مقایسه شده با Placebo. البته تعداد مطالعات زیاد نیست و خواهید دید که اکثر اینها قدیمی‌اند. یعنی به نظر میاد چون برند آلپرازولام مستهلک شد و ژنریک شد دیگه کمپانی‌ها علاقه نداشتند که بیان سرمایه‌گذاری کنند. ولی توی ۷ تا مطالعه که پیدا شده که آلپرازولام را با Placebo مقایسه کرده و یه چیزی حدود ۷۷۱ بیمار در اون وارد شدند، متوجه شدند که آره واقعاً تفاوت داره و تفاوت معنی داری در میزان افسردگی هست؛ چه از نظر کم کردن نمره hamilton depression rating scale یا چه از نظر در تغییر در درصد اونایی که ۵۰ درصد یا بیشتر هامیلتون‌شون کم میشه. حالا این جزئیات خیلی کاربردی نداره، دو تا چیز رو می‌سنجند که هامیلتون اصولاً معنی‌دار کم می‌شه یا نه؟ یا هامیلتون چند نفر ۵۰ درصد یا بیشتر کم م‌یشه؟ و این مطالعات مختلفی است که راجع به آلپرازولام هست، فقط این ستون قسمت ناراحت کننده‌اش اینه که 1983، 87، 86، 95، 85، 80، 89 یعنی تقریبا از ۲۰۰۰ به بعد یا ۱۹۹۵ به بعد کسی آلپرازولام رو برای افسردگی بررسی نکرده. ولی نگاه کنید اکثریت اونها به غیر از این یه دونه که ۸۹ هست، به طرز قابل توجهی و این چند تا به صورت معنی داری، ضد افسردگی بودن آلپرازولام رو نشون دادند و متالیز نهایی هم می‌گه آلپرازولام ضد افسردگی هست. پس خود آلپرازولام به تنهایی داروی ضد افسردگیه. و حالا توی این خیلی بحث‌های تئوریک و استراتژیک ایجاد شد. بعضی‌ها می‌گن چه جور ممکنه آلپورازولام یک ضد افسردگی باشه؟! یعنی ما الان خیالمون راحته با این آنالیز که واقعاً هست، این خطا و بایِس و این‌ها نیست. منتها سؤال سر اینه آیا ماهیت افسردگی پیچیده‌تر از اونیه که ما فکر می‌کنیم؟ یعنی یه دارویی که به صورت تیپیک ما فکر می‌کنیم ضد اضطرابه، ضد افسردگی هم هست. یا یه توضیح دیگه می‌تونه این باشه که آلپرازولام دو بخشه است این یکی استثنائه، یعنی هم بنزو و ه هم ضد افسردگیه که یه عده روی این مانور می‌دن؛ و اون‌هایی که روی این نظریه اخیر مانور می‌دن بیشتر نگران این هستند که اگه بگن بنزوها هم ضد افسردگیه، می‌دونید درک ما توی سایکوفارماکولوژی خیلی باید تغییر ایجاد بشه، چون سالیان ساله که نظریه افسردگی بر مونو‌آمین‌ها چه سروتونین و چه نوراپی‌نفرین سواره و بعد حالا شما بگین مکانیزم گابا هم می‌تونه افسردگی رو درمان کنه خیلی پیچیده میشه. بعضی‌ها می‌گن نه، این شاخص‌های هامیلتون ایراد داره. مثلاً آلپرازولام میاد خواب رو اصلاح می‌کنه، بیقراری و بی‌اشتهایی رو اصلاح می‌کنه، خب شاخص میاد پایین. ولی بعضی‌ها می‌گن که پس بقیه مطالعات هم همینه دیگه، یعنی شما وقتی میای می‌گی که بعضی ترکیبات دیگر رو ما پیدا کردیم اثرات ضد افسردگی داره، شاید اونها هم دارند یه فنومِن دیگه رو خوب می‌کنن. فقط من می‌خوام این رو برای شما بگم آلپرازولام به عنوان یه بنزودیازپین تیپیک، ضد افسردگی هست به نظر میاد و به نظر میاد اون ماهیت بنزوئیشه که این کار رو میکنه نه ماهیت دیگری. یعنی بنزودیازپین‌ها در دوز مناسب می‌تونند ضدافسردگی باشند، منتها علاقه تو این کار کم شده. مقالات ببینید همش قدیمیه، چون دیگه معتقدند نسل جدید اومده جای این‌ها رو گرفته. این متاآنالیز اومده آلپرازولام در مقابل TCAها رو هم بررسی کرده. باز ببینید اکثر اینها مال حدود 30-20 سال قبله، اکثراً دهه ۸۰ و جالبه برآیند نهایی اینه که آلپرازولام با TACها فرقی در درمان افسردگی ندارند. پس دوستان عزیز این اصل رو هم شما ببینید. پس هم TCA هم بنزوپلاسبو TCA به اندازه آلپرازولام، تقریباً دقیقاً عین هم شده، یعنی شما نگاه می‌کنی خیلی فرقی بین‌شون نیست، به یه اندازه در درمان افسردگی مؤثر هستند. این هم از اون قسمت‌هاییه که یه ذره سایکوفارماکولوژی رو گیج می‌کنه که نکنه اصلاً مکانیزمی که ما برای افسردگی داریم می‌گیم فرق داره. یا اون مکانیزمی که من توی DVD اختلالات خلقی صحبت کردم، که هنوز بعضی‌ا میگن اختلالات اضطرابی با اختلالات افسردگی و خلقی دو پدیده نیستند، این‌ها دو نمود فرهنگی یه پدیده‌اند. برای همین شما این نداری anxiety disorder، depressive disorder. این دوتا یه پدیده‌اند، و این یافته‌های آلپرازولام خیلی به نفع اونه. یه ذره تشکیک ایجاد می‌کنه توی طبقه بندی ما از اختلالات خُلقی. اگر خسته نیستید فکر کنم یه چند دقیقه‌ای هم بحث رو ادامه بدیم، کلیپمون رو نشکنیم. در مورد Z Drugs که ترکیبات نان‌بنزودیازپینی هستند که چند دارو رو شامل می‌شن: زوپیکلون، زالپلون، زولپیدم و اس زوپیکلون؛ یعنی تقریباً ۴ تا ترکیب رو شامل می‌شن و این چهار تا ساخت بنزودیازپین نیستند و به صورت سلکتیو، روی جایگاه جایگاه امگا 1 اثر می‌کنند. ما توی مقدمات این رو گفتیم و چون گفتیم امگا 1 بیشتر با مسئله sedation، اضطراب و خواب ارتباط داره، باور بر اینه که اینها داروهای hypnotic و anxiolytic و هستند، ولی ماسل‌ریلکسان شل کننده عضلات و ضد تشنج به درد بخوری نیستند، پس اینها ساختار مولکولی‌شون بنزودیازپینی نیست این چند تا ترکیب، یعنی مولکول حلقه بنزو رو ندارند و به صورت اختصاصی روی گیرنده‌های بنزو 1 اثر می‌کنند. برای همین معمولاً شل کننده عضلات خوبی نیستند، ضد تشنج نیستند، ولی خواب‌آور، ضد اضطراب و سِداتیوهای قابل قبولی هستند. Improve sleep latency and total sleep ، دوتا ویژگی یعنی زمانی که شما به خواب بری به این می‌گن sleep latency و total sleep، اون مقدار ساعاتی که در شب می خوابی. مثلاً هفت ساعت می‌خوابیدی، با مصرف این‌ها میشه ۷ ساعت و نیم تا ۸ ساعت. اگر ۲۵ دقیقه طول می‌کشیده تا به خواب بری، ۲۵ دقیقه می‌شه ۱۰ دقیقه. این رو بهتون بگم به قدری این مسئله خواب، ساختار خواب و استفاده از بنزوها و نان بنزوها به نظر من مهمه، من در یک DVD جداگانه در خدمتتون هستم در مورد بی‌خوابی؛ که اصلاً ما چه شکلی بی خوابی، Insomnia رو اپروچ کنیم و چه داروهایی بدیم؟ چون می‌دونید یک ذرات خانه وسیعی از داروهای آرام بخش برای بی‌خوابی هست، چه تو افراد سالم چه تو افراد معتاد و کموربید. No effect on REM or delta، این یکی پُزهای نان پنزودیازپین‌ها هست، Z Drugها، که ساختار خواب عمیق، خواب دلتا و خواب REM رو خراب نمی‌کنند. در نتیجه شما REM Rebound نداری، خواب آلودگی طی روز نخواهی داشت. اینها رو من در دی‌وی‌دی Insomnia بیشتر توضیح دادم. مگر اینکه دُزش برسه به ۴۰ تا ۶۰ میلی‌گرم. این ۴۰ تا ۶۰ میلی‌گرم رو در ذهنتون نگه دارید برای زولپیدم. ببینید قرص‌های ۱۰ میلی اینجا گذاشته در واقع زولپیدم هست، تو رِنج ۱۰ الی ۲۰ میلی‌گرم اینها سلکتیواند و بنزوی 1 هستند، وقتی به رنج ۴۰ تا ۶۰ می‌رسند از اون سلکتیویتی‌شون، اختصاصی بودنشون کاسته می‌شه، یعنی کم کم شل کننده و اینها هم می‌شن. پس آستانه‌ای که اینها سلکتیو می‌مونند زیر ۴۰ یا ۶۰ میلی‌گرم اکی‌والان زولپیدم هست. No tolerance even after 6 months of use، ویژگی دیگری که داره می‌گن بعد از شش ماه اینها تلرانس عمده‌ای نمی‌دن. این بیشتر در مورد اس زوپیکلون هست. مطلب زیاد شد یه مقداری ممکنه خسته بشید. راجع به این صحبت خواهیم کرد، این گزاره اصلی این داروهاست. 1- می‌گن هیپنوتیک و ضد اضطراب هستند، sleep latency و total sleep رو خوب می کنند بدون اینکه REM و خواب دلتا رو خراب کنند. چون میدونی اگه خواب REM و دلتا کم بشه، اسلیپ رِی‌شی‌اوت (49:04) خراب می‌شه، اون efficacy sleep یا اثربخشی خواب میفته پایین؛ و نکته سوم اینه که ادعا می‌کنن تلورانس جدی طی ۶ ماه ندارند و این بیشتر مقالاتش در مورد اس زوپیکلون هست است یا لونِستا. اگر موافقین اسلاید بعدی رو ببینیم. این چهار دارو هست با اسامی تجاری‌شون. زولپیدم می‌شه ambean، زولپیدم کانتینیوس ریلیز هست، زالپلون هست که سوناتاست؛ زالپلون اسم تجاریش سوناتاست؛ و اس زپیکلون که لونستاست. در فارماکوپه آمریکایی، FDA، زوپیکلون وجود نداره. زوپیکلون در اروپا هست. اِس زوپیکلون فرقش با زوپیکلون اینه که اون قبلیه راسمیک هست، یعنی هم چپ گردان و هم راست‌گردان داره، ولی این فقط S اون رو داره. در واقع اون اِنانتیومر S رو داره. اکی‌والان‌هاش به این صورته، زالپلون و زولپیدن تقریباً ۱۰ میلی‌گرمش معادل یک میلی‌گرم لونستا یا اِس زوپیکلون هست، یعنی 1 به ۱۰ قرار دارند. یه مقدار بیایم با ویژگی‌های اینها آشنا بشیم. Zolpidem: زولپیدم جذب خوب نسبتاً گوارشی داره، ۷۰ درصدش جذب می‌شه، Bioavailabel هست و half life اون حدوداً دو ساعته. پس زولپیدم نیمه عمرش دو ساعت هست. این اهمیت داره. اینجا من دو تا فلش گذاشتم، چون به مریض‌هایی که زولپیدن شما می‌دید این را بهشون یادآوری کنید، که اگه با غذای چرب بخورنش، جذبش خیلی کند می‌شه؛ و شما یادتون هست گفتیم یک بنزوی خواب آور باید سریع بره بالا، اگه تأخیری بره بالا ممکنه نه تنها به شما کمکی نکنه، بلکه مریض رو کلافه کنه بگه sedate شدم ولی خواب ندارم. پس زولپیدن رو اگر با غذا به خصوص غذای چرب بخوری مثل اینه که کلونازپام خوردی، فقط لَخت میشی، sedate می‌شی، همچین خوابت نمی‌گیره. پس یه لِم مهم اینه بهشون بگید که با غذا به خصوص غذای چرب نخورند زولپیدم رو. زولپیدم باید با شکم خالی بخورند. اثر زولپیدم، half life اون دو ساعته. زولپیدم متابولیت اکتیو نداره. پس این مشخصه زولپیدم هست. دیگری Zalplon هست. half life زالپلون از اون هم کمتره؛ یک ساعته، خیلی short acting هست. برای همینه که با half life خیلی کوتاه بعضی ها نگرانند نکنه rebund insomnia ایجاد کنه؛ چون یادتون هست گفتم نیمه عمر خیلی کوتاه‌ها چیکار می‌کنند؟ rebund insomnia ایجاد می‌کنند. Bioavailablity زالپلون ۳۰ درصده، یعنی جذبش به خوبی اونها نیست. و بالاخره دوتای دیگه Zopeclone و Eszepiclone این‌ها نه تنها سلکتیوبنزودیازپین هستند، بلکه فولاگونیست هم نیستند، پارشال آگونیست هستند. یعنی اگه شما از یه حدی خیلی بیشتر اینها رو مصرف کنی اثرات بالاتر نمی‌ره ،مثل بوپرِنورفین یک پلاتو می‌رسه، در نتیجه هم توکسیسیتیش کمه، هم اینه که اگر یه کسی بخواد ابیوزش کنه، به راحتی نمیتونه ابیوزش کنه، برای اینکه وقتی بیشتر می‌خوری اثر بیشتری نمی‌گیری. پس این یکی از ادعاهای زوپیکلون به خصوص اِس زوپیکلون، لونِستا، اون اِن آنتیومِر اِس هست که abuse potancial اون کمه؛ و اونی که گفتیم بعد شش ماه تلرانس ایجاد نمی‌کنه، مقاله‌ای است که در مورد اِسزوپیکلون به کار رفته. مطالعه شش ماهه مدعی عدم تحمل و تنها بروز علائم محرومیت اندک در مورد اسزوپیکلون هست. حالا سؤال اینه که آیا اون‌ها این ویژگی رو ندارند؟ یعنی اونها بعد شش ماه تحمل ایجاد می‌کنند؟ خبر بد اینه که ظاهراً مثل اینکه اینجوریه، چون فکر کنم شماها هم دیدید آدم‌هایی که زولپیدم ابیوز می‌کنند. پس زولپیدم به خصوص داروی خوبی برای خوابه، جذب خوب داره به خصوص اگر با شکم خالی و بدون غذا مصرف بشه، قاعدتاً باید سلکتیو باشه، قاعدتاً باید تلورانس زیادی ایجاد نکنه. ولی خواهش می‌کنم DVD رو تا آخر نگاه کنید چون من در ساعت بعد در مورد سوء مصرف بنزوها صحبت خواهم کرد و یه سری شواهدی داره به دست میاد که اینجوری هم که فکر می‌کنی نیست؛ اولاً تو دوز بالا این‌ها سلکتیو نیستند، ثانیاً اونجوری که می‌گفتی تلرانس ایجاد نمی‌کنند می‌کنند، و ثالثاً اینجور نیست که ابیوز نداشته باشند و کسی برای خوشی و لذت و شنگولی اون‌ها رو مصرف نکنه، یه عده زیادی آدم پیدا شدند زولپیدم هم استفاده می‌کنند و وقتی هم قطع می‌کنند می‌گن به شدت کسل می‌شیم و عین دیازپام بهش معتاد شدند. پس پیشاپیش یه هشدار بهتون بدم، این تو قسمت بالینی این چیزهای قشنگ رو می‌گن. حالا اسزوپیکلون رو نمی‌دونیم. این معاصرترینشه، شاید این یکی رو بهش تهمتنزنیم بی‌خودی بنده خدا، این یک پارشال آگونیسته شاید اونجوری نشه؛ و الاّ زولپیدم اونقدی هم که خوش تیپ به نظر میاد نیست. کلام آخر یا داروی آخر، فلومازنیل هست. فلو مازنیل یادتون هست که گفتیم یک آنتاگونیست بنزودیازپینی هست و می‌ره روی سایت بنزوها وصل می‌شه و اگه یادتون باشه گفتیم هیچ کاری نمی‌کنه. این نبود که ورود کلر رو محدود کنه، اون می‌شد Invers agonist . این فقط اونجا قرار می‌گیره و جلوی اثر بقیه رو می‌گیره؛ یعنی بقیه رو از روی سایت بلند می‌کنه. فلومازِنیل در آمپول‌های ۱۰ میلی و 5 میلی هست که در واقع نیم میلی‌گرم در پنج میلی لیتر یا یک میلی‌گرم در ۱۰ میلی‌لیتره، که در واقع می‌شه یک دهم میلی در هر میلی لیتر. Half life اون حدوداً ۱۵ دقیقه است. خیلی کوتاهه، یعنی توی اونهایی که با گیرنده‌های بنزو اثر می‌کنند از همه کوتاه‌تره. فولومازنین 15 دقیقه half life داره و خیلی سریع متابولیزه می‌شه می‌ره. فقط IV use می‌شه انجام داد، یعنی مصرفش به صورت وریدی است. آمپول، اسیدیه دوستان، PH تقریباً ۴ هست، برای همین شما زیر جلد یا عضلانی نمی‌تونی بزنیش اذیت می‌کنه. حالا خواهم گفت که چرا ما به این قضیه حساسیم. یعنی شما باید وریدی بزنید و تزریق وریدی هم باید خیلی آروم صورت بگیره. Does not reverse sedation due to barbiturates, opioids, and alcohal، حواستون باشه فقط sedation ناشی از بنزوها را برمی‌گردونه. ما فلومازنیل هم زیاد به کار می‌بردیم، یه دوره در همین بیمارستان روزبه کارهای عجیب غریبی می‌کردیم؛ فلومازنیل می‌دادیم به مریض‌های که UROD شون کردیم. یعنی پروسیژر این بود، میدازولام می‌ذاشتیم تو سرمشون، دریپ می‌ذاشتیم. میدازولام اینقدر می‌دادیم تا مریض به حالت Light anesthesia می‌رفت. بعد نالوکسام به بیمار می‌دادیم، مقدار زیادی نالوکسان که Witdrawal اون تجربه می‌شد زیر بیهوشی و دیسنستایز می‌شد، بعد دریپ میدازولام رو قطع می‌کردیم. اتفاقی که خیلی ناراحت کننده بود این بود، وقتی میدازولام رو قطع کردیم و withdrawal مریض تموم شده، یکی دو ساعت تو خواب بد بود، به شدت sedate بود، یعنی همش تعادل نداشت، می‌خواست بلند شه راه بره قشنگ می‌خورد به در و دیوار؛ و این بزرگترین مشکل ما توی UROD بود. حتی توی بخش مردانه 4 اومدیم توالت فرنگی گذاشتیم، توی این فکر بودیم در و دیوار رو ابر و آکوستیک بزنیم که اینها سرشون نخوره جایی، یا همیشه یه همراه باشه، ولی سه چهار ساعت این‌ها همچین گیج و منگ بودند، با وجود اینکه Half life میدازولام کوتاهه، ولی بالاخره تو بافت چربی‌شون جمع شده بود. چیزی که به ذهنمون رسیده بود این بود که فلومازنیل بهشون بدیم. شروع می‌کردیم در حد نصف ویال، یعنی نیم میلی‌گرم یا یک میلی‌گرم، فرامازنیل رو آهسته ظرف دو یا سه دقیقه توی وریدشون می زدیم؛ چون باید فرومازنیل رو آهسته بزنی سیژر نکنند، یه دفعه بزنی سیژر می‌کنند. فلومازنیل رو که آهسته می‌دادیم، اتفاقی که میوفتاد واقعاً قشنگ بود؛ یعنی همون اثری که نالوکسان روی اوپیوئیدی‌ها داره. نمیدونم صحنه زدن نالوکسان رو دیدین یا نه؟ که به یک اپیوئیدی که خیلی sedate هست، خیلی هوش و حواس نداره، تعادل نداره، یه ذره نالوکسان می‌زنی یه دفعه بلند می‌شه. فلومازنیل هم همین کار رو در مورد بنزوها می‌کرد، یا کسی بود که مثلاً می‌گفتند بنز زیاد خورده، لورازپام زیاد خورده، یه ذره بهش فلورومازنیل می‌دادیم، به نظر من داروی خیلی خوبی برای اورژانس‌های روانپزشکیه که با مریض بتونی مصاحبه کنی، یه لحظه یه دفعه بلند می‌شد صحبت می‌کرد. اصلاً شما تعجب می‌کردید. مریضی که داره اینجوری چرت می‌زنه، رو میزه و تعادل نداره و اینها، یه دفعه سلام دکتر خوبی، قربانت برم، الان نمی‌دونم اینجا چیکار می‌کنم و هوشیار هوشیار بود، منتها half life اون کوتاه بود دیگه، بعد یه ربع دوباره خوابش می‌گرفت. برای همین شما مجبور بودی چند بار این رو تکرار کنید. Sedation باربیتورات رو عوض نمی‌کنه، دقت کنید رو سایت بنزو می‌ره. یعنی اگر طرف باربیتورات، الکل یا opiod مصرف کرده باشد با فلومازنیل برگشت نمی‌کنه. تو اوردوز بنزو به کار می‌ره و اگه یه دفعه بزنی و زیاد بزنی ممکنه سیژر، بده ممکنه طرف تشنج کنه. مقداری هم که می‌دیم گفتم 2 دهم تا 5/0 میلی گرم، یعنی نصف یه آمپول 1 میلی گرمی هست که اِسلو IV باید بدیم. حالا گفتم اون اسیدی بودنش چه اهمیتی داره اینه، که ما می‌گفتیم کاش می‌شد این رو عضلانی زد که دیگه اینجوری آروم آروم هم بالا سر مریض واینستی که سیژر کنه؛ یا مثلاً زیر جلدش می‌زدیم. ولی ایرِتِیشن ایجاد می‌کنه، می‌سوزونه؛ برای همین نم‌یشه زیر جلدی بزنیدش، و ماکسیمم مقداری که می‌گن بزنید ۵ میلی هست. بیشتر بزنید اتفاقی نمیفته، ولی ماکسیممش ۵ هست. میگه اگر 5 میلی زدید به یه نفر و دیگه بهتر نشد خواب آلودگیش، معنیش اینه که کار بنزو نیست، کار این یکی‌هاست. یعنی دیگه بالای ۵ میلی گرم اثری دیگه اتفاق نمی‌افته و به یه آدم ساده و معمولی مثل من و شما بزنید هیچ اتفاقی نمی‌افته. امتحان کردیم به آدمی که sedate نیست می‌زنی هیچی نمی‌شه چون هیچ اثری روی گیرنده نداره، یعنی باید حتما بنزو درون بدنش باشد. برای همین توکسیک نمی‌شه، سیژر نمی‌کنه، فقط دیگه بی‌اثر می‌شه و آمپول گرونی هم هست. الان دقیق قیمتش یادم نیست، ولی اون زمان رقم بالای یبود. یعنی بیشتر پول UROD، پول دارو، پول فلومازنیل می‌شد. قبل از اینکه این ساعت رو ببندیم، یکی دو تا اسلاید دیگه آماده کردم در مورد تِرِند استفاده از این داروها، و این استفادۀ قانونیه. ساعت بعد می‌خوام در مورد غیرقانونیش صحبت کنم. این استفاده قانونیه، یعنی اونی که پزشک نسخه می‌کنه با اندیکاسیون درست حسابی. ببینیم این چه تغییری توی روند اینها اتفاق افتاده. این انگلستانه، آمار انگلستان از آمریکا بهتره؛ هم به این دلیل که پزشکی‌شون اجتماعیه و هم به این دلیل که خیلی تجاری نیست و این‌ها رقم‌های رجیستری بهتری دارند. خب بیایم نگاه کنیم چه تغییری کرده؟ این مثلث سبز نوشته All hypnotics. از سال ۱۹۹۱ تا ۲۰۰۹ ، ملاحظه بفرمایید که prescription و تجویز هیپنوتیک‌ها هیچ تغییری نکرده؛ یعنی دقیقاً یه اندازه مونده. حالا جمعیت اون‌ها هم چون زیاد نشده، تقریباً اندازه است. پس استفاده بشر از داروهای خواب‌آور تغییری نکرده. این چیه کم شده؟ این مصرف بنزووهاست. مصرف کلی بنزوها ببینید از سال ۹۱ تا سال ۲۰۰۹ کم شده و تقریباً۵۰ درصد کاهش پیدا کرده. این چیه رفته بالا؟ این داروهای Z هست؛ یعنی زالپلون، زولپیدم و زوپیکلون و اسزوپیکلون؛ و جالبه نگاه کنید این تقریباً یا دقیقاً آینه اینه، یعنی هرچی از بنزو کم شده به سهم Z اضافه شده؛ برای همینه که میانگین نهایی یکسان مونده. این چیه داره کم می‌شه؟ هیپنوتیک بنزو. اینجا ببینید کل بنزوهاست، و نگاه کنید ببینید چقدر مشابه اون اومده پایین. هیپنوتیک بنزو، یعنی بنزویی که برای خواب داده می‌شه. چون اندیکاسیون تجویز هم توی رجیستری‌شون می‌نویسند چرا داری بهش دیازپام می‌دی؟ برای اینکه بی‌خوابه. ولی این چیه که تغییر نکرده؟ Anxiolytic بنزو. پس یادتون هست گفتیم بنزو دوتا کاربرد داشت دیگه، یکی برای خوابه و یکی برای اضطرابه؛ دو تا چیز اصلیش. برای خوابه طی سال‌های اخیر اومده پایین و دقیقاً اون مقداری که اومده پایین، اون مقداریه که Zها رفتند بالا، و سهم بنزو اونی که کم شده کاملاً مال هیپنوتیکش بوده، ولی سهم بنزو برای ضد اضطراب توی ۲۰ سال اخیر هیچ فرقی نکرده. این همون بیانیه‌ای است که قبلاً گفتم که عوام و پزشکان بخش خصوصی و غیرآکادمیک این جمله رو نپذیرفتند که بنزوها خط اول درمان اضطراب نیست؛ و این یه دونه هشداره برای آکادمیسین‌ها که شما می‌گی بنزو خط اول نیست، ولی مردم خودشون و پزشک‌هایی که دارند تو بخش غیر آکادمیک کار می‌کنند این رو قبول نکردند؛ می‌گن ما همون مقدار که اون زمان بنزو می‌دادیم برای اضطرابی، هنوز هم همون مقدار می‌دیم. یعنی خیلی به رسمیت نشناختند که بوسپیرون و SSRIها جایگزین اون هست. ولی ببین Z Drugها کاملاً جایگزین بنزوها برای خواب شدند و داره منحنی برعکس می‌شه. این کشور آمریکاست، شما اگر آمریکا رو نگاه کنید می‌بینیم که استفاده از تمازِپام، رستوریل تِمازپام که در واقع یک خواب آور هست که اون هم به اکسازپام متابولیزه می‌شه، در آمریکا طی سال‌ها هیچ تغییری نکرده. تِمازِپام سمبل هیپنوتیک بنزوئی در آمریکاست، ولی Z Drug شما نگاه کنید در حال افزایشه، یعنی این رو که نگاه می‌کنید زولپیدم هست و این یکی اسزوپیکلون یا لونِستا، چون از سال ۲۰۰۵ به بعد اومده. این و زولپیدم رفتند بالا، ولی تِمازِپام تغییری نکرده. پس در آمریکا بنزوها کم نشدند، حتی برای خواب. اون یکی‌ها اضافه شدند ولی سهم بنزوها سرجاشون مونده. بازم یه هشدار دیگه که به این راحتی شما بنزوها رو مردود نشناسید، این بنزوها داروهای جالبی‌اند. حالا یه عده باهاشون چپ افتادند، ولی به نظر میاد تو جامعه طرفدار دارند و اینا استفاده‌های قانونی، نه اینکه بره از ناصرخسرو بخره. یعنی پزشک نسخه کرده، یعنی پزشک حس کرده که این مریض تمازپام بیشتر بهش اثر می‌کنه. و این هم ترند کلی افزایش بنزوست. یعنی می‌بینید در آمریکا، بنزو برخلاف انگلیس اون روند معکوس رو طی نکرده؛ یعنی هنوز این داروها طرفدار دارند. و آخرین اسلاید ماست فکر کنم، و این اسلاید این رو می‌گه که بنزوهای مختلفی که توی آمریکا نسخه شده، آلپرازولام، لورازپام، دیازپام، کلروزپاد، کلردیاز اکساید و اکسازپام هست. منتها نکته‌ای که شما دقت کنید اینه که این افزایشی که در آمریکا ما دیدیم در مورد بنزها، یه قسمتش استفاده از این بنزوهایی مثل آلپرازولام و لورازپام هست برای حالت‌های پنیک و آژیتیشن که در واقع سهم اونها بالا رفته. پس این داروها به هیچ وجه رو به افول نیستند، داروهای خوب بشری هستند. داروهایی هستند که با وجود آمدن آلترناتیوهایی که ادعا می‌کنند به اینها ارجح‌اند، هنوز توسط جامعه پزشکی مورد تأیید قرار می‌گیرند. فقط یه کاهشی ما دیدیم در انگلستان، اون هم استفاده برای هیپنوتیک که توسط Z Drugها جایگزین شدند. ساعت بعد قبل از اینکه در مورد ابیوز این‌ها صحبت کنیم، ساعت بعد یه مختصری می‌خوام راجع به تاریخچه‌شون هم صحبت کنم؛ چون شما دقت کردین تو همه DVDها من اصرار دارم تاریخچه باشه و فکر نکنید این یکی استثنا بود، منتها اول نگفتم ولی یه مختصری راجع به تاریخچه کشف بنزوها و شکل‌گیری نگرش به اونها هم صحبت می‌کنیم و بعد اون مبحث ابیوز و سوء مصرف اونها رو هم پوشش می‌دیم.