شماره 384: بنزودیازپین ها

این ساعت اگه موافقین یه بحثی رو دنبال کنیم در مورد تاریخچه داروهای خواب آور، آرامبخش و ضد اضطراب. چون بعضی‌ها ممکنه بگن تاریخچه خیلی حوزه کاری ما نیست یا کاربرد عملی نداره، ولی این یکی استثنائاً اتفاقاً داره برای اینکه شما خواهید دید که بعضی از این داروهای خواب آور به قدری معروف بودند که وارد ادبیات، وارد سیاست، تاریخ و همه این‌ها شده بودند و خیلی فکر می‌کنم خوب نباشه که به خصوص یک نفر روانپزشک یا کسی که تو حوزه دارودرمانی مشکلات رفتاری خودش رو متخصص می‌دونه، خیلی از این داروها رو نشناسه. مثلاً شما فرض کنید ممکنه از شما بپرسن ورونال چی بوده؟ باربیتال چی بوده؟ بپرسن میلتَون چی بوده؟ چون یه دوره‌ای مثلا ده درصد مردم از اونها استفاده می‌کردند. من حتی خودم یادمه دوره رزیدنتی پزشکی عمومی، هنوز مریضهایی رو می‌دیدم که این اسامی رو بلد بودند و میومدند درخواست می‌کردن می‌گفتن از این‌ها تو بازار نیست؟ حتی اشاره می‌کردند می‌گفتند اصلاً قبل از انقلاب به این مرسوم بود، می‌شه برام نسخه کنید؟ و می‌گفتیم نه دیگه این‌ها الان وارد فارماکوپه نیستند و شما باید با داروهای جدیدتر کنار بیایید؛ ولی بعضی‌ها اشتیاقشون رو به این داروها حفظ کرده بودند. خب پس بیایم ببینیم که واقعاً این صنعت آرامبخش‌ها و خواب‌آورها چه شکلی شکل گرفت؟ ۱۵۰ سال بریم عقب، تقریباً اواخر قرن نوزدهم، اون قسمتی که پزشکی مدرن داره رشد می‌کنه. توی این مرحله به غیر از یه سری داروهای گیاهی و چند تا از این تنتورها و معجون‌هایی که عطاری‌ها و داروسازهای ابتدایی درست می‌کردند به اون صورت چیزی تا یه مدتی نبود. مثلاً شاهکار یا بهترین چیزی که داشتند تنتور والرین بود که در واقع از والرین می‌گرفتند. یه جوشانده بود تو مایه‌های همین گل گاوزبونی که مردم درست می‌کنن، آخرهای شب می‌خوردند برای اینکه اضطرابشون کم بشه راحت بتونند بخوابند؛ یا سنبل طیب فرض کنید جزء چیزهایی بود که آرامبخش بود. داروسازی مدرن با چند دارو وارد عرصه خواب‌آورها و ضد اضطراب‌ها می‌شه؛ اولین و شاید مشهورترینشون در قرن نوزدهم برومایدها بود، برومیدها. بروم می‌دونید یک اتمه و نمک‌های بروم حالت sedative و خواب آور دارند. پتاسیم بروماید، برومید یا برومور پتاسیم؛ و این رو به صورت محلول در می‌آوردند، محلول های hypno sedative، محلول‌های خواب آور، آرام بخش، اون موقع همه این‌ها رو می‌دونستند، تو بطری می‌ریختن و به بچه، کوچیک و بزرگ بروماید می‌دادند. حتی اینقدر طرفدار داشت که گاری‌های سیار فروش بروماید موجود بود. و این هم بدونید که تو سال‌های 1910- 1920 شایع‌ترین داروی خواب‌آور بروماید بود. حتی شما نوشته‌های نویسنده‌ها، اون رمان‌نویس‌ها، تاریخ‌نویس‌ها را می‌خونید خیلی‌هاشون به این بروماید اشاره می‌کنند و به خصوص مسمومیت با بروماید که بعضی ها زیاد می‌خوردند و مسموم می‌شدند. یکی از معجون‌های خوش‌فروشش Bromo Seltzer بود. Seltzer ها یه چیزایی مثل آب گازدار بود و توش بروم ریخته بودند و می‌بینید که با گاری و با اسب این رو توی سطح شهر دوره‌گردها می‌بردند و ۱۰ سنت این Bromo Seltzerها رو می‌فروختند. خب البته مشکلی که بروم داره اینه که دوز بالاش حالت‌های توکسیک و مسمومیت داره و عوارض جدی داره. بروم تا سال ۱۹۷۵ در آمریکا عرضه می‌شد و هنوز بعضی از اون سالمندان می‌گن اون یه چیز دیگه بودپ، دو سه قاشق ازش می‌خوردی و راحت می‌خوابیدی. پس بروم شاید یکی از آرامبخش خواب‌آورها بود. ماده دیگه‌ای به این قضایا اضافه می‌شه به نام Chloral hydrate. کُلرال هیدرات یک پیش دارو هست و در بدن به تری کلرو اتانول تبدیل می‌شه که یه داروی خواب آوره.می‌بینین یه جوری از مشتقات اتانوله، مشتقات الکلیه که ما باهاش آشنایی داریم و اون هم خواب‌آور و sedateive هست. کلرال هیدرات ۱۸۳۲ سنت می‌شه توسط Justus von Libig. اسم Libig رو شاید شنیده باشید، Libig یکی از برجستگان علم شیمی هست، شیمیدان بزرگ آلمانی که نظریات خیلی مشهوری داشت و در واقع اون زمان به نوعی با لویی پاستور در رقابت بود و به خصوص نظرش در مورد تولید حیات، حالت مکانیستیک بودن حیات، خلق و سایه بودن حیات و شیمی عالی زبان زده اون دوره بود. لیبیک ۱۸۳۲ یک بلوری رو سنتز می‌کنه به نام chloral hydrate. کلرال هیدرات در اصل به صورت بلورهای سفید رنگه که تو آب حل می‌شه و اون رو به صورت شربت در می آوردند استفاده می‌کردند؛ البته تا سال ۱۸۶۹. یعنی تقریباً ۴۰ سال بعد از کشفش، کلورال هیدرات را به عنوان داروی خواب آور و sedative نمی‌شناختند، فقط یه ترکیب شیمیایی می‌شناختند که توی شیمی خیلی کاربرد داشت. ولی اون زمان متوجه شدند عجب داروی جالبیه، وقتی می‌خوری راحت می‌خوابی؛ و حتی وارد شربت کودکان می‌شه. می‌گن کودکانی که بی‌خواب بودند یا نیاز داشتی بخوابونی‌شون، بهشون کلرال هیدرات می‌دادی. یه کاربرد دیگه‌ش هم همون زمان برای sedate کردن و خوابوندن حیوانات بود؛ یعنی دامپزشک‌ها هم دیدند عجب چیز خوبیه، می‌تونی مثلاً به سگ بدی، به اسب بدی. اسبی که می‌خوای جراحیش کنی یا می‌خوای پروسیژری روش انجام بدی، کلرال هیدرات بهش می‌دی راحت میفته. یک خواب آور sedative و داروی حتی بیهوشی نسبتاً خوبی بود و الان هم جالبه که توی فارماکوپه آمریکا نیست، ولی تولیدش ممنوع نیست؛ برای اینکه ماده شیمیاییه و در بازار موجوده و بعضی‌ها هنوز از اون به عنوان خواب‌آور، من درآوردی of lable، استفاده می‌کنند شربت کلورال هیدرات. این هم در کنار بُرم خیلی مشهور می‌شه و قدرتش طبیعی است که از برم بیشتر بوده و مشاهیر و افراد مشهوری ازش استفاده می‌کردند، حتی بهش معتاد می‌شدند. یکی از این مشاهین نیچه است. نیچه اواخر عمرش اینقدر کلرال هیدرات می‌خورد که دچار وابستگی بهش شده بود و خیلی از اون حالت‌های منگی و خواب‌آلودگی و دیلیریومی که تجربه می‌کرد ناشی از کلرال هیدرات یا قطعش بود. البته ترشیالی سفلیس داشت، ولی اونها هم روی اون سوار شده بود و خودش هم اشاره می‌کرد که شاید تنها چیزی که می‌تونست او رو آروم کنه کلرال هیدرات بود. یا اگر نوشته‌های آندرژید رو بخونید می‌گه در کودکی همش به زور به من کلورال هیدرات می‌دادند. پزشک‌ها تجویز کرده بودند برای حالت‌های بی‌قراری، اضطراب کودکانه‌اش، بهش کلرال هیدرات بدند و تا آخر عمرش به نظر میومد یه کینه‌ای از این کلرال هیدرات و شربت و طعمش و اینها داشت. کلرات هیدرات و برم هر دوشون این مشکل رو داشتند که اولاً sedativeهای خیلی خوبی نبودند. به ذائقه بعضی‌ها خوب در میومد، ولی دقت کنید یه چیزی بین داروی بیهوشی تو مایه‌های کلروفورم، الکل و sedative خیلی خشنه و اگه یه ذره هم زیاد مصرف کنی مسموم می‌شی و مسمومیت های جدی داره. برای همین شیمیدان‌ها به دنبال این بودند که sedativeهای بهتری بسازند در کنار برم و کلرال هیدرات. نفر بعدی که اسمش در این حوزه می درخشه Adolf von Baeyer هست. Baeyer مشهور، شیمی‌دان بزرگ آلمانی. این شیمیدان کشفیات بسیار متعدد و متنوعی دارد، فنل فتالئین از کشفیات اوست. خیلی از این رنگهای شیمیایی رو این کشف کرده. ۱۹۰۵ جایزه نوبل در شیمی می‌گیره و اولش هم اسمش Adolf Baeyer بوده، می‌دونید اون von در آلمانی در واقع مال افرادی است که خاستگاه اشرافی دارند، خاستگاه نوبل هستند و به آدمهای عادی اجازه نمی‌دن von بذاری. در سن ۵۰ سالگی مفتخر می‌شه به اینکه بتونه von بذاره تو اسمش و اسم خودش رو می‌ذاره von Baeyer به خاطر کشفیاتش و موفقیت‌هاش در علم شیمی. یکی از شاهکارهای او سنتز اسید باربیتوریک هست. این اسید باربیربیتوریکه و ببینید یک مولکول نسبتاً ساده داره؛ و راهی که اون اسید باربیتوریک رو سنتز کرده بود، از راه مخلوط کردن اوره و اسید مالونیک بود. این اسید مالونیکه. مالون به معنی سیبه در زبان یونانی، و اسید مالونیک اون اسیدیه که در سیب گندیده ایجاد می‌شه. وقتی سیب ترش می‌شه می‌بینی گندیده بو میده و یه حالت بوی ترشیده می‌ده، اون اسید مالونیکه. اسید مالونیک رو با اوره مخلوط کرد، اوره هم که می‌دونید چیه همون ترکیبیه که در ادرار هست، و ترکیبی به دست آورد به نام مالونیل اوره، که شما نگاه کنید واضحاً اوره اومده چسبیده و در واقع سوار شده روی اسید مالونیک و ترکیبی که به دست اومد اسمش رو گذاشت مالونیلک اوریا. روزی که این رو کشف کرد 4 دسامبر ۱۸۶۴ بود؛ شب ۴ دسامبر ۱۸۶۴. اونهایی که با تاریخ مسیحیت آشنایی دارند به خصوص مسیحیان ارتودکس و مسیحیان شمال آلمان، می‌دونند تاریخ ۴ دسامبر روز بزرگداشت قدیس بارباراست، روز saint Barbara هست. جشن saint Barbara می‌گیرند، بزرگداشت saint Barbara هست. توی آلمان و اروپای شرقی خیلی طرفدار داره. و او به میمنت این کشف و اینکه شب جشن saint Barbara اون رو کشف کرده بود، اسم باربیتوریک رو روش می‌ذاره. پس باربیتورات‌ها واقعاً از saint Barbara میان، فنوباربیتال و سکوباربیتالین ، بارباراش همه باربارای مقدسه، به میمنت اینکه شب جشن ۴ دسامبر کشفش کرده. ۱۸۶۴ هست ولی هنوز کاربرد خوب شیمیایی و طبی براش پیدا نکردند، تا اینکه یکی از شاگردان Adolf von Baeyer به نام Hermann Emil Fischer یه ترکیب جالبی از اسید باربیتوریک می‌سازه به نام باربیتال. ببینید اون اسید باربیتوریک بود چند تا چیز بهش اضافه می‌کنه و چیزی می‌سازه به نام باربیتال. باربیتال رو در ۱۹۳ متوجه می‌شن عجب خواب آور خوبیه! یه ذره مصرف می‌کنی سریع اضطرابت کم میشه، sedate می‌شی و لَخت می‌شی. در واقع اولین باربیتورات طبی پس توسط Emil Fischer ساخته شد. Emil Fischer زندگی جالبی داره، او هم برنده جایزه نوبل در شیمیه و جالبه نوبلش رو قبل از Baeyer برده، 1902. امیل فیشر روی ساختار قندها خیلی کار کرده، ساختار فروکتوز، گلوکتوز، گلوکز، لاکتوز همه این‌ها رو اون درآورده و حتی یک روشی داره به نام Fischer Proof که نشون می‌ده چه شکلی شما می‌تونین قندها رو از هم جدا کنید که واقعاً وقتی این رو شما در شیمی عالی بخونید یک شاهکاره، که اون چه جوری از طریق منطق و برهان خُلف اومده ساختار مولکولی گلوکز رو در آورده، که اگر این می‌بود پس اینجور می‌شد پس این نیست؛ اگر این می‌بود پس اینجور می‌شد پس این نیست. که آخر اون C6H12O6 رو به صورت حلقوی در میاره . Emil Fischer زندگی شخصیش خیلی خوشایند نیست. هفت سال بعد از ازدواج با خانمش، خانمش رو از دست می‌ده و سه تا بچه براش می‌مونه، سه تا پسر. یکی از پسرهاش بعداً تو جنگ جهانی اول کشته می‌شه؛ یه پسر دیگه‌ش هنگام تمرینات نظامی تحت استرس خودکشی می‌کنه؛ و Emil Fischer که دیگه همه رو از دست داده، تنها شده و هیچ کسی رو نداره در اوج افسردگی، ۱۹۱۹ خودکشی می‌کنه و این دانشمند بزرگ ابتدای قرن بیستم جان خودش رو از دست می‌ده. من گشتم نتونستم پیدا کنم که با چی خودکشی کرده، ولی حدسم اینه شاید با ورونال خودکشی کرده؛ چون همون زمان این‌ها متوجه شده بودند که باربیتورات‌ها خواب‌آورهای خیلی خوبی‌اند، ولی دو سه برابر اون مقدار خواب آور مصرف کنیم، سریعاً توی یک خواب عمیق می‌ری، کما و بعدش می‌میری. برای همینه اون زمان مرسوم می‌شه، حتی یه ژست روشنفکری می‌شه که بعضی از این نویسنده‌ها، از این هنرمندها آخرش با ورونال خودشون رو کشتند و حتی کار جنایی شکل می‌گیره. مثلاً شما بعضی از این داستان های آگاتا کریستی رو ببینید، خانم مارپل، پوآرو، خیلی از موارد متوجه می‌شه که مقتول با ورونال به قتل رسیده و اشاره می‌کنند که در چایش یا در لیوانش ورونال پیدا شده. یک باربیتورات بسیار قوی که اون زمان خیلی پرفروش می‌شه و جای عمده‌ای رو توی سیستم Sedative hypnoticها باز می‌کنه. خب این هم یادی بود از Emil Fischer که فکر می‌کنم بشریت خیلی بهش مدیونه. ورونال به صورت پودر و قرص وارد بازار می‌شه و خیلی از farmecyها اون رو می‌فروشند و تقریباً ۵۰ سال یکه‌تاز عرصه sedative hypnoticها هست. البته باربیتورات‌های دیگه‌ای مثل فنوباربیتال، پنتو باربیتال، این‌ها هم ساخته می‌شن، ولی همۀ اونها میراث saint Barbara و آدولف بایر هستند. اتفاق بعدی که در سایکو فارماکولوژی میفته، کشف meprobamate هست. Meprobamate رو شیمیدانی به نام Frank Berger کشف می‌کنه. او قبلاً مِفِنِزین‌ رو کشف کرده و 1950 meprobamate رو می‌کنه؛ از دسته کاربامات‌ها. Frank Berger متوجه یه پدیده جالب در مورد کاربامات‌ها می‌شه که اون رو از فنوباربیتال و باربیتورات ها جدا می‌کنه. ببینید باربیتال وقتی شما یه ذره می‌خوری، sedate می‌شی و اضطرابت می‌ره، ولی اینقدر مقدارش میلیمتری و به هم نزدیکه که بین خواب‌آور بودن، ضد اضطراب بودن، حالت کاهش تِنشِن دادن و در عین حال بیهوشی بودن و مرگ‌آور بودن خیلی فاصله نیست؛ برای همین عوام نمی‌تونستند اینها رو از هم تفکیک کنند، ولی meprobamate فرانک برگر این ویژگی رو داشت، تا چندین برابر اون دز هنوز خواب آور بود، یا پایین‌تر از اون میومدی ضد اضطراب بود. برای همین یک داروی ضد اضطراب safe و امن به بازار عرضه شد و کم کم این مفهومی که چرا اضطراب داری، چرا دلشوره داری، نگران چی هستی داروشناسی می‌تونه اون رو درمان کنه، جای خودش را در پزشکی باز کرد. ۱۹۵۵ متروبامات با اسم تجاری Miltown وارد بازار شد و تقریباً ۱۵ سال پرفروش‌ترین، محبوب‌ترین و معروف‌ترین دارو در پزشکی بود نه روانپزشکی، در کل پزشکی، و کلی آدم‌ها اون رو استفاده می‌کردند. چرا؟ الان بهتون می‌گم. این یه پوستریه که آگهی سخنرانی فرانک برگر هست در مورد Tranquilizers VS Tention، می‌گه if you your family saffer …. فشار خون بالا، بی‌قراری معده ناراحت، حالت‌های اضطراب، حالت‌های عصبانیت، بی قراری، یه حالتی که دل پیچه دارم، حالم خوب نیست، مضطربم؛ تا مدت‌ها پزشکی برای اینها خیلی کاری نمی‌کرد، یا اگه کاری می‌کرد می‌گفتند باید بری روان‌درمانی بخصوص روانکاوی فرویدی ارتودوکس به مدت طولانی. ولی این یه دفعه این رو به بازار آورد که چرا نه، بیاد Tranquilizers بخور این‌ها عوارض ندارند، مثل فنوباربیتال بی‌هوشت نمی‌کنند، وابستگی جدی ندارند، خیلی هم مرگبار نیستند. و Miltown اجازه می‌ده که این مفاهیم از هم جدا بشن، این مفاهیمی که باربیتورات‌ها خیلی خوب نمی‌تونستند از هم جدا کنند. یادتون هست گفتیم گیرنده‌های گابا anticonvulsant هستند، هم anesthetic (بی‌هوشی)، muscle relaxant (شل کننده عضلات)، anxiolytic (ضد اضطراب)، Sedative (آرامبخش) و Hypnotic (خواب‌آور)؛ ولی اینقدر این‌ها توی باربی‌تورات‌ها توی دل هم هستند که شما نمیتونی برای مردم توضیح بدی که ببین من می‌گم فقط برای اینش مصرف کن. می‌گه آخه نمیشه که، من برای اضطراب می‌خورم می‌خوابم، من برای خواب می‌خورم شل می‌شم یه گوشه میفتم یا من می‌خوام یه ذره بخوابم میرم توی کمای عمیق نزدیک بود بمیرم. ولی با اومدن meprobamate، عوام، مردم و پزشکان متوجه می‌شن که این حالت‌ها رو می‌تونی به صورت مجزا مخاطب قرار بدی و نیازی نیست که یه دارو بدی که همش با هم باشه، می‌تونی دز رو کالیبره کنی. به همین دلیل اِکوانیل یا Miltown ، یه برند دیگه هم میاد به نام اِکوانیل، این هم همون مپروباماته، اکوانیل میلتاون قهرمانان دوره ۱۹۵۵ تا ۱۹۶۵ می‌شن. تقریباً ده سال قهرمان بلامنازع عرصه اضطراب و حالت‌های Neuroses. هالیوود خیلی روی خوبی بهش نشون می‌ده، بیشتر هنرپیشه‌های هالیوودی پز می‌دن که Miltown می‌خورند و این صحنه‌ها، من حالا صحنه‌ها رو تو فیلم براتون نتونستم بذارم، دیدم بی‌خود خیلی سی‌دی طولانی می‌شه. این صحنه خیلی شایعه که اون هنرپیشه بلوند هالیوودی اضطراب داره ، سیگارش رو روشن می‌کنه بعد اضطرابش خوب نمی‌شه می‌ره اونجا دو تا دونه Miltown می‌ندازه و می‌بنده و بعد آروم میشه. یعنی به مردم خیلی خوب این منتقل شده بود که این اضطراب پایه‌ات رو برطرف می‌کنه، نیازی نیست بیمار باشی، همین که اعصابم خورده Miltown براش خوبه. و این هم اسلاید قشنگیه که اون زمان درست شده بود. Miltown اومده سرآمد فروید و یونگ شده که اینقدر این معروف شده بود که خیلی از روشنفکرها می‌گفتند چرا هی بری ناخودآگاه مردم بچرخی؟ چرا مردم رو ببری روی coach سایکو آنالیز کنی؟ یه Miltown بهش می‌دی. یعنی اصلاً Miltown داشت به صورت یک قهرمان ملی در میومد. و باز پوستر یا پشت جلد مجلات پزشکی که می‌گه Belongs in every practice of psychiatry اون بالا نوشته the insomniac (بی‌خواب)، tense nervous patient (بیدار مضطرب تِنس)، (اون حالت مخلوط اضطراب و افسردگی)، the Alcholic (الکلیک)، و این جالبه، the problem child (بچه دردسرساز، بچه‌ای که اذیت می‌کنه، همش آتیش به پا می‌کنه، یک ذره میلتَون بهش بدین و اون رو sddate کنین.) یعنی می‌بینید چقدر این دارو طرفدار پیدا می‌کنه و یکی از پرفروش‌ترین‌ها میشه؛ اینقدر طرفدار پیدا می‌کنه که حتی هنرمندان به افتخارش تابلو می‌کشن. این کار سالوادور دالی هست که به افتخار Miltown کشیده که رها شدن از اضطرابه. می‌گه من یک عمر تِنس بودم، یه عمر همش تو فشار بودم، وقتی یک Miltown می‌خوری حالت خوب میشه. همه جا آگهی اکوانیل، Miltown هست. حتی ۱۹۵۶ این کاریکاتوری که کشیدند مثلاً ایستگاه مترو یا قطاره و نگاه می‌کنید که می‌گفتند چقدر خوبه ما وندینگ ماشین داشته باشیم اونجا. وِندینگ ماشین که شما پول می‌ندازی و دارو رو بگیری و دیگه بی‌خود داروخانه نری. ولی نگاه کنید وندینگ ماشینه چی روشه؟ یکیش بِنزِدرینه، این ستون این‌ور. بِنزِدرین توی CD استیمولنت‌ها صحبت کردیم، همون آمفتامینه. یکی دوریدنه که راجع به دوریدن صحبت خواهیم کرد. دیگری میلتَونه و دیگری فنوباربیتاله. یعنی نگاه کنید، می‌گه که اینقدر این چند دارو بشریت رو تغییر دادند از نظر روانی که این کاریکاتوریست معتقد بود کاش مثلاً اینجوری بشه بشریت، که شما توی ایستگاه مترو می‌ری سکه بندازی این بِنزِدرینم، این فنوباربیتالم، این دُریدِنم، و این هم میلتونم؛ یعنی اینها قهرمانان اون دوره بودند و واقعاً همه بهش تعلق دارند. یا این باز تبلیغ دیگه‌ای هست از مِپروبامات. یه لحظه بخصوص خانم‌هایی که بچه این قدری دارند به چهره این خانم نگاه کنند، دقیقاً اون حالت واقعاً عصبانی که بچه مثلاً لباس نمی‌پوشه، غذا نمی‌خوره، یک جور مستأصل و کلافه است و دست برده توی موهاش که من چیکار کنم؟! Her kind of pressures last all day، تمام روز اعصابش خورده طفلکی و اینجا مپروبامات، در واقع مپروسپان ۴۰۰ میلی‌گرم یه دونه بگیر آروم بشی. یادتون هست گفتیم یه doriden هم اینجا بود. نگاه کنید. تقریباً یکی دو سال بعد meprobamat، یه ترکیب دیگه به بازار میاد Glutethimide یا Doriden که Doriden هم خواب آور sedative توی مایه‌های meprobamat بود و Glutethimide هم شد کنار Milltown . البته Glutethimide به اندازه Milltown معروف نمی‌شه. Milltown خیلی جالب بود. یه داروی دیگه هم اون زمان میاد. پس تا حالا شد meprobamat که Milltown، doriden یا Glutethimide و دیگری Methaqualone که کوالود می‌گن، کوالود 300میلی‌گرم. این هم تاریخچه جالبی داره، این یکی برخلاف اون یکی قبلی‌ها توسط شیمی‌دان‌های غربی کشف نمی‌شه، کاشف اون فردی است به نام سید حسین ظاهر که هندیه. ۱۹۵۱ این رو کشف می‌کنه و از اسم شما نگاه کنید متاکوالون نگاه کنید یه ذره اسم حشره کشه، این رو در اصل برای پشه آنوفل ساخته بوده که یک حشره کش خوبه، ولی دیده بود وقتی می‌زنی به حشره‌ها اونهایی که اون دور و برند چقدر sedate می‌شند و چقدر خوششون میاد؛ و متوجه می‌شه که متاکوالون یک sedative خیلی خوبه و اون هم وارد بازار میشه. پس ذرات خانه ضد اضطراب برای روانپزشک‌ها داره تو اون دوره تکمیل می‌شه. متاکوالون هم خودش یه فرهنگ جالب پیدا می‌کنه. نمی‌دونم کسی اون فیلم گرگ وال استریت رو دیده؟ the wolf of wallstreet ، اخیراً یه فیلمی اومده، یه صحنه‌ای داره که یه قرصی می‌خوره دیکاپریو، اون مثلاً قهرمان، و یه حالت‌های اسپاستیک پیدا می‌کنه، دستهاش اسپاسم می‌شه تعادل نداره و تلوتلو می‌خوره و بعد رانندگی می‌کنه و میره میزنه به همه جا و جالبه که تمام ماشین‌ها رو داغون می‌کنه ولی تو خیال خودش داره خوب رانندگی می‌کنه، خیلی هم شنگوله. اون متاکوالون خورده بود و اون پدیده رو تو همون سال‌ها متوجه می‌شن که متاکوالون رو چند تاش رو با هم بخوری ولی نخوابی، چون این خواب آور بود دیگه، خودت رو به زور بیدار نگه داری، وارد یه فاز دلیریوم مانند شنگولی یوفوری خیلی جالب می‌شی که توش اینسایت نداری، سایکوموتورت حسابی داغونه، تعادل نداری و یه جورایی هم خیلی احساس گرندیوز و اینها می‌کنی و از همه بدتر یه اسپاسمای خیلی بی‌ریخت بدنی پیدا می‌کنی، مثلاً مثل دیستونی‌ها می‌شه و این حالت ها پیدا میشه به این میگفتن لودینگ. لودینگ از اسم qualode میومد، که بریم لودینگ کنیم، یعنی چند تا متاکوالوم بخوریم و بریم توی اون حالت خلسه. پس این‌ها داروهای بود که توی اون عصر بودند ولی هنوز از بنزودیازپین‌ها خبری نیست. ساختن بنزودیازپین‌ها به این فرد برمی‌گرده، Leo Henryk Sternbach . در اصل لهستانی الاصله، ولی متولد کروواسیه. پدرش اونجا بوده و این به دنیا میاد. بعد می‌ره سوئیس و اونجا شروع می‌کنه کار کردن. یه نگاهی هم به سنش بندازید، اینم به نظر من جذاب بود، 2005- 1908، نزدیک صدسال عمر کرده و به نظر میومد یک شخصیت خیلی ریلکس، شخصیت دوست داشتنی و مقاومی بود و من فکر می‌کنم زندگی‌نامه‌اش رو اگه تونستید بخونید واقعاً آموزنده است. عموی خودش رو در دوره جنگ جهانی اول از دست میده. یهودی‌الاصله، اونها رو می‌فرستن اردوگاه تریزن اشتات و اونجا تیربارون می‌شن یا اعدامشون می‌کنن و این خودش چون تو سوئیس کار می‌کرده به کمک کارخانه‌ای که براش کار می‌کرده موفق میشه بره آمریکا و تو آمریکا زندگی می‌کنه و تو شعبه آمریکای اون شرکت رُش ادامه فعالیت می‌ده و اونجا بنزودیازپین‌ها رو کشف می‌کنه. Leo Henryk Sternbach توی کارخانه Roche کار می‌کرده، شاید اسم Roche رو شنیده باشید. این هم جالبه، بنیانگذار این کارخانه این فرده، Fritz Hoffmann LaRoche. اون پسونده فامیل زنه، تو سوئیس اون زمان مد شده بود که افرادی که ازدواج می‌کردند، فامیل خودشون رو با فامیل زنشون می‌زدند یه فامیل مرکب درست می‌کردند. پس در واقع LaRoche اسم خانم ایشونه، Adle LaRoche و هیچ نقشی اصلاً نه تو شیمی داشته نه تو کارخونه داشته، چون صرفاً زن این بوده اسمش میاد اونجا و بعداً هم از هم طلاق می‌گیرند و درست ۱ سال بعد از اینکه ازدواج مجدد می‌کنه، LaRoche می‌میره. سن خیلی کمی می‌کنه، نگاهش کنین مقایسه اش کنید با اون. یک خبر خوب برای اونهایی که اهل علم و مطالعه‌اند؛ وقتی اهل علم و مطالعه‌ای و تو زندگی قانع هستی و همش سرت تو کتابه زیاد عمر می‌کنی، ولی اگر رئیس کارخانه‌ای، صاحب کارخانه‌ای و پولداری و همش قدرت خودت رو به رخ این و اون می‌کشی، نگاه کن چقدر عمر کرده، 52 سال عمر کرده، زیاد هم عمر نمی‌کنه. تازه درست تا سر ازدواج مجددت همونجا دوباره سکته می‌کنی می‌میری. و این اسم Fritz Hoffmann از روی فامیل کارخانه میفته و فقط LaRoche می‌مونه. یعنی اسم LaRoche در اصل هیچ ربطی به این فرد نداشته و میراث زن قبلیش بوده. اون LaRoche ، Sternbach رو استخدام می‌کنه و Sternbach فعالیتش رو شروع می‌کنه. باز خبر جالب دیگه برای بعضی‌ها، اگه اهل مطالعه باشی خداوند بهت عنایت داره و نگاه کن تو سال ۱۹۶۰ کلردیازپوکساید رو کشف می‌کنه. سنش چقدر بود؟ متولد چه سالی بود؟ نگاه کنید ۱۹۰۸، یعنی تقریباً ۵۲ سالگی. جالبه استعداد این فرد از قبل بوده، ولی تو این سن شکوفا می‌شه، یعنی تازه تو ۵۰ سالگی به بعد شروع می‌کنه کشف کردن. و ببینید بیشتر داروهای به درد بخور روانپزشکی رو این یه نفر کشف می‌کنه؛ Librium (کلردیازپوکساید) 1960، Valium (دیازپام) 1963، Flurazepam، Nitrazepam، Clonazepam، Flunitrazepam ،یعنی تقریباً بنزوهای به درد بخور رو یه آدم کشف کرده. ببینین چقدر این آدم پرکار و اهل مطالعه و آدم دقیقی بوده. و باز نکته عبرت آموز اینه که ثروتی اصلاً نداشت، یعنی این برندها رو به اسم خودش ثبت نمی‌کرد، می‌داد به کارخونه، کارخونه میلیاردها دلار ازش در می‌آورد، همون ورثه LaRoche ، ولی خود این چیزی نصیبش نشد فقط یه عمر طولانی و می‌گن تا ۹۵ سالگی تو آزمایشگاهش کار می‌کرده و مولکول‌های جدید می‌ساخته و این واقعاً درس آموزنده است که فقط ۳ سال از عمرش رو نسبتاً خونه نشین بوده است. Sternbach، شاهکار اوست Librium (کلردیازپوکساید) رو ۱۹۶0 می‌سازه و همون زمان متوجه می‌شن عجب چیز جالبیه، حتی از مپروبامات‌ها هم بهتره، اصلاً اون حالت آزاردهنده مپروبامات رو هم نداره یه ذره می‌خوری قشنگ اضطرابت میره. یه چیزی هم فراموش کردم بهتون بگم، اون دوره رو، بعد از جنگ جهانی دوم تا تقریباً ۱۹۷۰ اون زمانی که شبح جنگ هسته‌ای بالای سر مردم غربه که هر آن ممکنه بمب اتم بزنند همه شهرها از بین بره، فیلمهای اون دوره رو نگاه کنید خیلی اضطراب‌زاست. بمب اتم زدند، همه چی از بین رفته، تمدن از بین رفته، سیاره افتاده دست میمون‌ها، the planet of یا اون ساینس‌ که همه چی رو با بمب اتم از بین بردند، بشر برگشته به اون عصر سنگی و تکنولوژی از بین رفته، به اون دوره میگن عصر اضطراب (the age of anxiety)، و age of anxiety در اون دوره اینها شاهکارهاش بودند. حتی دوستان عزیز اون‌هایی که به تاریخ روانپزشکی علاقه دارند، بعضی از محققین مثل دیوید هِیلی توی اون کتاب creation of psychopharmacology ، اشاره می‌کنن که می‌گن این داروها بود که باعث شد روانپزشکان به neurose ها و اختلالات اضطرابی علاقمند بشن، چون یه دفعه صاحب ذراتخانه‌ای شدند که به این بیماری‌ها خیلی خوب تأثیر می‌گذاشت و و به همین دلیله که اون دوره تشخیص اختلالات اضطرابی خیلی زیاد بود و اگر شما سیر تحول تشخیص‌های روانپزشکی رو نگاه کنید، بعد از این سالها با اومدن داروهای ضد افسردگی راحت مثل SSRIها، به age Of depression تبدیل شد. یعنی اون موقع اگه تو ۱۹۶۰ شما عصبی بودی حوصله نداشتی با مردم دعوا می‌کردی بهت می‌گفتن اختلال اضطراب داری ولی تو 1990 اگه این علامت‌ها رو داشتی، بهت می‌گفتند majer depression داری؛ و اون زمان اینها شاهکارهایی بود که برای اونها به کار می‌برد. Librume آگهی 1964، دیازپام. و اینجا نگاه کنید دیازپام سه سال بعد از لیبریوم به بازار میاد. age of anxiety برای لیبریوم، ۱۹۷۰ برای والیوم. این پوستر قشنگیه، یه ذره توهین آمیز عذر می‌خوام به خصوص از خانم‌ها، و الان اصلاً شما همچین پوستری بگذاریم میان مجله پزشکی رو می بندند و سردبیرش هم سو می‌کنند؛ ولی اون زمان رسم بر این بوده. می‌گه ۳۵ سالته، single and psychoneurotic ، ۳۵ سالته مضطربی و سایکونوروتیک تشخیص بود اون زمان، یه والیوم بخور. و دلیل نوروتیک بودن رو نگاه کنید چی گذاشته، این خانمه چند تا نامزد داشته، حالا دوست پسر یا نامزد، هیچ کدومش به ازدواج منجر نشده و همه رفیق‌هاش ازدواج کردند رفتند، ولی این ۳۵ سالش شده و شوهر نکرده. و می‌گفت ببین یعنی اگر 35 سالته و شوهر نکردی، سایکونوروتیک هستی و باید والیوم بخوری. این نُرم سال‌های ۱۹۷۰ رو نشون می‌داد، یعنی باور بر اینه که دختری تو اون سن لابد سایکونوروتیکه و اینقدر جا افتاده بود. ببینین چقدر روانپزشکی و تشخیص‌هاش عوض شده، یعنی با وجود اینکه تکنولوژی خیلی فرق نکرده، باور اجتماعی عوض شده. شما همچین چیزی به یک نفر بگی، توهین حساب می‌شه که دردت اینه که نتونستی ازدواج کنی و شوهر پیدا کنی، در صورتی که الان اصلاً می‌بینین که یک حرف نانسِنس و حرف سکسیست علیه خانم هاست، ولی اون زمان تبلیغ بوده. یه فکت بخونیم بین سال های ۱۹۶۹ و ۱۹۸۲ Valium (همون دیازپام)، was the most prescribed drug in America، پرفروش‌ترین یا پر نسخه شده ترین دارو برای آمریکایی‌ها بوده؛ به مدت چقدر؟ به مدت تقریباً ۱۳ سال. یعنی ۱۳ سال فروش اول رو داشته و اوجش ۱۹۷۸ بوده. اوج فروش والیوم ۱۹۷۸ بوده، ۳ میلیارد دوز فروش رفته. خیلیه! یعنی هیچ دارویی به اندازه این‌ها فروش نمی‌کرد. پس ما با چند غول عصر اضطراب آشنا شدیم، meprobamat، چند تا کوتوله مثل متاکوالون و اون doridene، Glutetemide و این بنزودیازپین‌ها که تا سال‌های ۱۹۸۰ و خورده ای یکه‌تاز عرصه روانپزشکی بودند. یه چیزی فراموش کردم بهتون بگم که سرنوشت Glutetemide چی شد؟ Glutetemide رو از بازار خارج کردند. دلیل این قضیه هم این بود که Glutetemide رو بعضی ها با کدئین می‌خوردند و اون هم یه یوفوریای خیلی عجیب می‌داد. یعنی doridene به اضافه کدئین یک سرخوشی می‌داد که می‌گفتند از هروئین بیشتره. به اون دلیل Glutetemide از بازار خارج شد. متاکوالون هم ۱۹۸۵، یعنی کشف سید حسین ظاهر ۱۹۸۵ از بازار خارج شد، به خاطر همون لودینگ‌هایی که اتفاق می افتاد. meprobamate مشکلی نداشت، ولی کم کم از فشن افتاد؛ برای اینکه دیگه کسی حس می‌کرد با اومدن دیازپام و بنزوها جاش رو گرفته. البته بنزوها دیدین که هنوز هم موندند وو میراث Sternbach هنوز جزو پرفروش‌ترین داروهاست و با وجود اینکه این همه راجع به این نسل جدیدها، Z Druges، و SSRIها می‌گن، دیدین پزشکان و مردم هنوز به اون‌ها اقبال دارند. پس یادی هم از Sternbach بکنیم که او این همه زحمت کشید و بدون چشم‌داشت مالی این داروها رو به بشریت عرضه کرد. یک کتاب توی دی‌وی‌دی‌تون گذاشتم، A of Americans to …. ، ارتباط و رابطه پر آشوب آمریکایی‌ها با داروهای آرامبخش؛ که خیلی قشنگ این گفته که چه جوری مجامع هنری، نقاشان و نویسنده ها راجع به اینها می‌گفتند و این فرهنگ‌ها مثل همون کاری که گرگ وال استریت انجام داده بود، راجع به اون خیلی توضیح داده. خب این ساعت هم تاریخچه‌مون تموم شد، ساعت بعد می‌خوایم به چپتر سوء مصرف داروهای هیپنوتیک بپردازیم؛ چون دیدیم که این داروها یه دوره‌ای بسیار مورد ابیوز قرار می‌گرفتند. یه مقداری راجع به ابیوزش و شیوه برخورد با اون هم صحبت کنیم، یه مقدار قضیه به چَپترهای سوء مصرف مواد کامپرنسیو برمی‌گرده، تمرکزمون روی اونه، منابع دیگه هم اضافه کردیم. ساعت بعد هم در خدمتتونم تا مبحث بنزو تموم بشه.